近日，厦门大学夏宁邵教授团队在《细胞》子刊《细胞?宿主与微生物》（CellHostMicrobe）上在线发表题为“Cryo-EMStructuresRevealtheMolecularBasisofReceptor-InitiatedCoxsackievirusUncoating”的研究论文。该研究阐明了柯萨奇B组病*（CoxsackievirusB，CVB）与其高度依赖的功能性受体柯萨奇病*-腺病*受体（CoxsackievirusandAdenovirusReceptor，CAR）相互作用及变构过程的精细特征，从分子水平上揭示了CAR介导CVB病*高效脱衣壳的作用机制与关键位点，并指引发现了可模拟受体作用特征诱导CVB成熟病*颗粒失稳及崩解的独特的高效治疗性抗体。这是夏宁邵教授团队近年来在《自然?通讯》（NatureCommunications，）、《科学?进展》（ScienceAdvances，）、《自然?微生物学》（NatureMicrobiology，）和《细胞?宿主与微生物》（CellHostMicrobe，）上发表肠道病*重要病原体CVA6、CVA10、EVD68和CVA16研究论文后的又一项重要研究成果，可为CVB疫苗及抗病*药物研究提供关键基础，丰富了对病*与受体相互作用机制的认识，为开发靶向病*受体结合域的高效广谱抗病*药物提供重要参考和理论基础。柯萨奇B组病*（CVB）是可导致多种严重疾病的肠道病*病原体，可通过粪口等途径传播，传染性强，可感染婴幼儿、青少年及成年人，在全球存在广泛流行。CVB有6种血清型（CVB1～6），均可引发重要疾病，包括发热、手足口病、腹泻、脑炎、脑膜炎、心肌炎、胰腺炎、急性弛缓性麻痹等，甚至死亡。研究发现，CVB感染与近年来发病率不断上升的病*性胰腺炎、病*性心肌炎存在密切联系，是导致I型糖尿病和青少年心源性致死的主因之一，具有严重的危害性。开展CVB防治的重要性和公共卫生意义已被高度重视，但目前尚无CVB特效治疗药物和预防疫苗，相关药物是当前抗肠道病*研究的重要方向。然而，目前对于CVB的基础病*学特别是潜在的高效抗病*靶标及效应分子作用机制仍缺乏清晰认识，严重制约了相关研究的有效开展。CAR是CVB感染作用高度依赖的功能性细胞受体，也被称为脱衣壳受体（Uncoatingreceptor）。CAR结合可诱导CVB成熟病*颗粒的不可逆变构进而促进核酸释放，在CVB感染中具有关键作用。CVB-CAR结合域是发现广谱抗病*靶标的理想目标。然而，目前对CVB与CAR相互作用的精确特征与详细作用机制仍缺乏清晰认识，也尚未发现并精确鉴定CVB的CAR结合域潜在的高效抗病*表位的精确信息及靶向性中和抗体，是研制新型疫苗或抗病*药物亟需解决的核心科学问题。该研究通过构建并解析CVB病*颗粒及与CAR受体复合物的高分辨率结构，获得在中性pH条件下的一系列代表病*感染不同阶段的近原子分辨率结构，包括CVB1成熟颗粒（Maturevirion）、低温和生理温度下CAR结合的CVB1前体脱衣壳中间态（Pre-A-particle）、脱衣壳中间态（A-particle）和空心颗粒（Emptyparticle），捕捉到CVB成熟病*颗粒脱衣壳过程的多种不同中间态及CAR受体相互作用域的一系列的精细构象变化特征。研究显示，CAR结合在病*表面由衣壳蛋白VP1形成的五倍轴周围的“峡谷”（canyon）区域，相比于其它已知的肠道病*脱衣壳受体，CAR结合更为深入峡谷凹槽部分，在生理中性pH条件下即可诱导峡谷内部VP1疏水“口袋”（pocket）的塌陷，使得疏水口袋内部维持肠道病*颗粒稳定性的脂质分子（又称“口袋因子”，pocketfactor）释放，从而启动成熟病*颗粒的脱衣壳进程，推动病*进一步变构成脱衣壳中间态及空心颗粒，完成病*完整的脱衣壳及基因组释放过程。该研究阐释了CAR结合驱动CVB感染的分子作用机制，揭示了CVB与CAR之间精确的相互作用方式、结构域特征与关键氨基酸位点，发现受体结合域上可作为潜在高效抗病*靶标的结构域与关键位点。基于上述发现的指引，该研究筛选到可模拟受体作用特征诱导CVB成熟病*颗粒失稳及崩解的独特的高效中和抗体5F5。研究发现，5F5可通过空间位阻效应阻断或竞争CAR与CVB的相互作用，不仅能够模拟受体与病*颗粒的相互作用，还可以通过诱导受体CAR结合域的关键靶点VP2EF-loop的构象变化从而破坏病*衣壳的稳定性，并最终导致成熟病*颗粒裂解而发挥高效的中和作用。该研究丰富了肠道病*感染及与受体相互作用机制的基础理论，发现受体结合域的关键抗病*靶标的精确信息和效应抗体分子，对开展新型疫苗免疫原和抗病*药物的理性设计和应用开发具有重要价值和意义。厦门大学博士后徐龙发、郑清炳高级工程师、博士生朱瑞、博士生尹志超、俞海副教授为该论文共同第一作者。我室夏宁邵教授、程通教授、李少伟教授和美国加州大学洛杉矶分校纳米系统研究所Z.HongZhou（周正洪）教授为该论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项、传染病防治国家科技重大专项、国家博士后科学基金资助项目和美国国立卫生研究院基金的支持。福利：JPM三天收集40份PPT电子版小编为大家收集了JPMorgan大会上各公司的演讲PPT40份，以获取大会上的热点新闻和未来风向。
扫码登记信息，即可领取下载地址！
识别
