出品丨虎嗅医疗组
作者丨苏北佛楼蜜
题图丨视觉中国
疫情正还在整治中等待收束，如今我们已经清楚，让南京机场暂时“失守”的新冠病*，名叫德尔塔（Delta）变种。
二天前（8月2日），郑州、海南等地接连发布公告，称确认感染者感染的病*为德尔塔变种。
四天前（7月31日）国家卫生健康委疾控局一级巡视员贺青华在国务院联防联控机制召开的新闻发布会现场，明确说明，德尔塔变异株具有病*载量高、传播能力强、传播速度快，而且转阴时间长等特点。
密集的信息在日常生活中连连袭来，全部围绕着它——德尔塔变种。它是最初版新冠病*的“双胞胎”兄弟，带着同样的感染面具，却拥有更强的“杀伤力”。
世界卫生组织（WHO）流行病学家MariavanKerkhove这样形容它，德尔塔变种的传染力比年底首次出现的原始*株高出约50%，迄今已有部分国家通报住院率上升，但值得庆幸的是尚未观察到德尔塔变种导致更高死亡率。
德尔塔变种一出，众多研究人员试图破解它的感染密码。最近，Nature给出了答案，科学家回答了三个问题，新冠病*是如何感染人体的？为什么德尔塔变种会具备如此“骇人”的传染力？最重要的是，未来，我们又该如何应对它。
德尔塔背后的秘密
变异*株的产生是病*自我复制过程中发生突变的结果。病*一生中会不断复制自己，期间经常会发生突变，产生变异*株，复制越多，感染人数越多，发生突变的几率和出现变异的数量越大。
一切的根由源自基因，德尔塔病*由原始病*基因突变而来，这些突变可能会影响病*的“适应性”，即其繁殖和传播的能力。
突变是随即发生的，后续的效果也像“开盲盒”一样充满不确定性，有些突变削弱了病*的*性，有些突变不会产生多少影响，有些则使其*性更加强大。
其实，德尔塔病*是众多突变中的一种，突变家族中还包含在英国占主导的阿尔法（Alpha）变体，以及首先在巴西占主导的伽马（Gamma）变体。
突变并非冠状病*独有，每个流感季节都会增加病*适应性，这就是为什么某些流感病*的突变可能比其他突变传播得更广泛。但一种突变成功出现并取代了另一个变种，并不一定意味着它一定更具传染性或更致命，只能说，病*的突变是为了让自己更加具备适应性。
不过，德尔塔突变走上了更具传染性的那条路。
据现有数据，德尔塔*株对公共健康的威胁更大：传播率比阿尔法变种高约60%，阿尔法的传播率比新冠病*原始*株高50%，原因在于新冠病*表面的蛋白结构发生的变化。
科学家认为，新冠病*有一个豪华的“糖衣”，被称为聚糖（Glycan），它包裹着新冠病*表面的标志性尖峰蛋白（Spike-protein，也称S蛋白）。
许多病*都有糖类覆盖其外部蛋白质，它们像“披着羊皮的狼”一样将病*在人类免疫系统中伪装。去年，海外的研究人员根据结构和基因数据，通过超级计算机逐个原子地渲染，创造了糖衣最详细的可视化模型。
研究人员将模拟结果发布到Twitter上。一小时内，一位研究人员在评论中问道：从蛋白质顶部伸出来的裸露的、没有涂层的环是什么？（下图中红圈标记部位）
研究人员RommieAmaro的Twitter内容，图源：相关人Twitter
十分钟后，德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家JasonMcLellan回复说：未包被的环是受体结合域(RBD)，是与人体细胞受体结合的三个尖峰部分之一。
受体结合域，顾名思义，病*和人体内受体结合的区域，病*进入人体后，首先会寻找人体内的受体，病*蛋白和受体之间的关系类似“锁”和“钥匙”，二者结合配对后，感染过程随即发生。
因此，受体结合域是病*蛋白最先接触人体细胞的地方，任何让病*更容易进入细胞内的变异都会让它更具优势。
S蛋白的结构图，可见受体结合域所在区域、聚糖包裹区域。蛋白共包含的三个区域：受体结合域，S1和S2区域，图源：Nature
详细结构解析的背后，隐藏着德尔塔病*的秘密。
科学家们发现德尔塔具备关键的适应性，这些适应性可以帮助病*以惊人的力量“捕捉”人体细胞，并在细胞中隐藏自己。当病*离开细胞时，新冠病*执行了一个关键的处理步骤——准备更多的感染颗粒，去感染更多的人类细胞，这是使该病*能够如此迅速传播的原因。
伦敦帝国学院的病*学家WendyBarclay说：“这也是为什么它如此难以控制的原因之一。”
每个病*颗粒的外表面都有24-40个杂乱无章的尖峰蛋白，这是病*与人类细胞融合的关键。对于其他类型的病*（如流感），外部融合蛋白是相对刚性的。然而，根据德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的生物化学家MartinBeck和他的同事在年8月发表的论文记载，新冠病*的尖峰是非常灵活的，在三个点上存在锚点（上图中的I、II、III三个点位）。
这使得尖峰蛋白可以翻来覆去地摇摆和旋转，这可能让它们更容易触碰人体细胞表面，并让多个锚点与人体细胞结合。
新冠病*的计算机模拟结构，可以看出表面的尖峰蛋白的形态相当多变，这让其与人体细胞结合的方式也更加多样，图源：Nature
WendyBarclay说，目前还没有其他冠状病*的类似实验数据，但由于尖峰蛋白序列在进化上高度保守，可以假设这一特性是共享的——冠状病*共享同样的模型。
新冠肺炎爆发的早期，研究人员曾证实新冠病*尖峰蛋白的受体结合域附着在一种被称为ACE2受体蛋白质上，该受体大量存在于人类咽喉和肺部细胞的外部，ACE2受体和受体结合域就是那对“锁”和“钥匙”。
ACE2受体也是严重急性呼吸系统综合症（非典型性肺炎，SARS）的主要结合点，但与SARS相比，新冠病*与ACE2的结合强度要大2-4倍。
新冠病*的变异往往在尖峰蛋白的S1亚基上发生突变，该亚基承载着受体结合域，负责与ACE2受体结合，其中，第二个尖峰亚单位S2，促使病*与宿主细胞的膜融合。
目前，正在世界各地传播的德尔塔变体在S1亚单位中发生了多个突变（包括受体结合域中的三个突变），这些突变似乎提高了其与ACE2结合以及逃避免疫系统的能力。
德尔塔究竟是怎样感染人体的？
经过突变，德尔塔拥有了更强的“穿透”和结合力，接下来，它开始大刀阔斧的进*人体细胞。一旦病*尖峰与ACE2受体结合，宿主细胞表面的其他蛋白质就会启动一个过程，导致病*和细胞膜的合并。
SARS病*使用两种宿主蛋白酶中的其中之一作为通道进入人体：TMPRSS2（发音为tempresstwo）或cathepsinL。TMPRSS2是更快的进入途径，但SARS病*经常通过内体（一个被脂质包围的气泡）进入，这一过程依赖cathepsinL蛋白酶，当病*通过这种途径进入细胞时，抗病*蛋白可以捕获它们。
与SARS不同，新冠病*更“有效”地利用了TMPRSS2，TMPRSS2在呼吸道细胞外部大量存在，以此迫使病*膜和细胞膜融合在一起。
随后，病*将其基因组直接射入细胞。根据Barclay等人4月份发表的工作报告，通过这种弹簧式的入侵方式，新冠病*的感染速度比SARS更快，并可以免于被困于人内体。
细胞融合方式的动画，图源：JanetIwasa
因为新冠病*利用TMPRSS2快速进入人体，因此就可以解释为什么抗疟疾药物氯喹作为新冠肺炎的治疗方法在临床试验中不起作用，当病*在人类呼吸道传播和复制时，它并不需要利用上文中的“内体”，所以作为内体干扰药物的氯喹在现实生活中是无效的。
病*尖峰蛋白与宿主细胞的作用方式，图源：Nature
随着病*正式进入人体细胞，感染的下一步开始。目前，细胞内的感染过程如何展开，仍处在一间需要探索的暗室之中，细胞内部环境中存在更多的不确定性以及相互竞争的假设。
但目前已知的是，病*将RNA基因组射入细胞后，细胞质中的核糖体会将两段病*RNA翻译成长串的氨基酸，长串的氨基酸被剪成16种蛋白质（其中包括许多参与RNA合成的蛋白质）。随后，更多的RNA被生成，共包含26种已知的病*蛋白编码，例如，用于制造新病*颗粒的结构性蛋白（如尖峰蛋白）以及其他附属蛋白。
通过这种方式，病*开始产生用于自身复制的信使RNA（mRNA）副本，但它需要细胞内部的核糖体将这些mRNA翻译成蛋白质。
冠状病*以多种方式掌控着这一感染过程，病*学家NoamStern-Ginossar研究发现，首先，病*可以消除竞争。
随后，感染让细胞中整体蛋白质翻译减少了70%。感染后可以物理性地阻断核糖体的进入通道，让mRNA无法进入，细胞内部剩余的少数翻译能力全部用于病*RNA翻译。
最后，病*关闭了细胞的警报系统，让免疫系统无法捕捉感染人体的蛋白质。这让新冠病*的感染速度十分迅速，它有一种独特的能力，可以阻止我们的免疫系统在最初阶段识别、对抗感染。
一旦病*占领了宿主细胞，它就开始改造自己的“家”，来满足自己的需要。
首先，部分新制造的病*尖峰蛋白来到细胞表面，从宿主细胞膜上探出头来，它们激活宿主细胞表面的钙离子通道，将脂肪涂层排出到细胞外部，受感染的细胞开始与表达ACE2的相邻细胞互相融合，最终发展成为拥有20个细胞核的巨大细胞。
伦敦国王学院的分子生物学家MauroGiacca说，这些融合的结构，称为合胞体，经过研究，他推测，形成合胞体可以使受感染的细胞生长周期变长，并生成越来越多的病*，这些细胞甚至会长期在人体内存在。
中国医学科学院研究员孙强领导的研究小组发现，一些被新冠病*感染的细胞甚至会与淋巴细胞（人体自身的免疫细胞之一）形成合胞体。这一现象表明，受感染的细胞通过与附近的免疫细胞融合来成功躲避免疫系统地侦查。
在细胞内部甚至发生了更多的变化。像其他冠状病*一样，新冠病*将长而薄的内质网（ER）转变为双膜球体（DMVs），就像ER在吹泡泡一样，这些双膜球体可能为病*RNA的复制和翻译提供了一个安全的场所，使其免受细胞内先天免疫传感器的影响，但这一假设仍在研究中。
除了细胞内部的种种变化，病*在离开细胞的过程中，一种作用让其成为了“传染巨无霸”：在一个由五个氨基酸组成的部位进行快速剪切，为病*攻击下一个目标做准备。
其他冠状病*在尖峰的S1和S2亚单位的交界处有一个精氨酸氨基酸，而新冠病*有一行五个氨基酸组成片段：。这一位点十分不寻常，研究发现，该位点对入侵肺部细胞至关重要，对于病*有效进入人类肺部细胞而言是“必不可少的”。
在阿尔法变体中，最初的脯氨酸被改为组氨酸（PH）；在德尔塔变种中，它被改为精氨酸（PR）。这两种变化使序列的酸性降低，而氨基酸串的碱性越强，病*就越能有效地识别和切割它，这让病*在传播方面变得更加出色。因此在高度传播的德尔塔变体中，超过75%的尖峰蛋白被引向感染人类细胞，这是上述多种因素共同作用的结果。
疫苗该怎样成为最有力的防线?
要是没有德尔塔，欧洲各国几乎可以宣布战胜了疫情：随着疫苗接种人数不断增加，新增感染病例数不断下降。但是，危险的德尔塔变种正在多个国家扩散。在德国，专家担心，夏末之前，德尔塔变种就会取代来自英国的阿尔法变种，成为主要病*株。而在英国，新增感染病例已经几乎全都是由德尔塔变种引起，该国也因此引来了新一波疫情。
上文中，我们可以了解到德尔塔变种的致病力、传染力都相对更强的根本原因，它不仅仅对未接种疫苗的人士更加危险，现有疫苗的保护率也受到了一定影响。
几个星期前，医学期刊《柳叶刀》发表了一项实验室研究成果，指出在面对德尔塔变种时，完成BioNTech/辉瑞疫苗接种者体内的有效中和抗体数量比面对新冠病*原始*株时低6倍。
需要指出的是，中和抗体数量并不是衡量疫苗好坏的唯一指标，除了生成中和抗体，人体免疫系统还能直接攻击被病*感染的细胞，而这并无法在实验室环境下精确测定
敌人是强大的，但人类并没有束手就擒，目前世界卫生组织和各国的科学家、疫苗厂商都在探索应对德尔塔变种的方式方法。
例如，科学家们发现，将疫苗混搭注射的方案可能会带来更好的效果。
7月初，德国卫生部下属的常务疫苗委员会（STIKO）修改了新冠疫苗接种指南，推出了“混搭方案”：已经接种了第一针阿斯利康疫苗的人群，第二针可以施打BioNTech/辉瑞或者莫德纳这两种mRNA疫苗。STIKO指出，混搭方案显现出了“极佳”的保护力，而且间隔期也不必再是漫长的12个星期，而能缩短至最少4个星期，“这对于防范德尔塔变种蔓延有着重大意义”。
我国的疫苗厂商也在第三针加强针展开效果试验研究。
7月25日，科兴疫苗将一项研究上传至预印本平台medRxiv一篇论文介绍了一项结果。这一研究由江苏省疾控中心、复旦大学和科兴合作完成，论文尚未通过同行评审。
该研究从年5月开始展开，共有名受试者参与。受试者被分为4组，先以14天和28天为间隔接种2剂科兴疫苗，再以28天和天接种第3剂疫苗。
研究称新冠灭活疫苗第三针大幅提升免疫反应，中和抗体滴度较接种两针后提高数倍，但针对变异株是否有相同效果仍待研究。
辉瑞紧随其后，继科兴新冠疫苗加强针数据公布后，辉瑞/BioNTech研发的mRNA新冠疫苗BNTb2亦公布了加强针数据。
当地时间7月28日，辉瑞在其半年报会议上公布的数据显示，接种第三针BNTb2可使得对针对原始*株和变异株的中和抗体滴度提高数倍甚至十数倍，对于变异*株尤其是德尔塔变异株，第三剂BNTb2也可带来类似效果。
数据显示，对于德尔塔变异株，成年组相比接种第二剂接种后的抗体滴度，接种第三针后，抗体滴度上升至，提高超过4倍；而在老年组中，抗体滴度则从上升至，提高超过10倍。对于阿尔法变异株，也观察到类似的效果。
上述数据同样未经过同行评审，辉瑞方面称已将上述数据提交学术期刊以供发表。
BNTb2商品名即复必泰，复星医药拥有其在大中华区独家商业化权益。中国仍在获批的最后关头。7月14日下午，复星医药在股东大会上回复投资人问询时表示，国家药监局对复必泰的审定工作已经基本完成，已通过技术审评，目前正在加紧进行行*审批阶段，复必泰若在内地获批，或将作为第三者针加强针投入使用。
但美疾控中心、美食品和药物管理局7月8日联合发布声明说，已完成两剂疫苗接种的美国人当下没必要接种第三剂，但如果科学证明确实需要加强针，这两个部门也“已做好准备”。随后，欧洲药品管理局也发文称，现在判断是否以及何时需接种第三剂疫苗还“为时过早”。
美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇7月11日表示，“鉴于目前所掌握的数据和信息，我们没必要为民众接种第三剂（新冠疫苗）”，“关于是否以及何时应当打加强针，现在正开展多项研究。”
即便不探索上述两种方式，截至目前，我国国产疫苗对德尔塔*株仍然有用。
7月31日，中国工程院院士钟南山在广州出席峰会活动时明确回答，国产疫苗对德尔塔*株“有效，非常安全”，他指出，我国需要83.3%的接种率才能达到群体免疫，为此他特别呼吁大家要重视疫苗接种。
据他介绍，基于今年5月份广州新冠病*德尔塔变异株暴发疫情的研究，结果证明国产疫苗是有保护作用的。研究初步统计显示，疫苗对重症的保护效果为%，对中度、轻度、无症状的保护效果分别为76.9%、67.2%、63.2%，相关的研究成果后续将发表。
特效药，终极武器？
虽然目前我们仍有策略应对德尔塔变种，但当下次适应性更强的病*变种袭来，一旦疫苗效果受到影响，我们或许可以另辟蹊径，用特效药物对抗病*。
但这条路并不平坦。
由于开发和批准新的抗病*药物通常需要数年时间，因为发现过程极艰难。这一过程包括识别针对病*的化合物，然后测试它们的有效性和安全性。出于这个原因，科学家们也在考虑重新利用已被批准用于治疗其他病*或疾病的现有药物。
抗病*药物Tamiflu，通过与被感染细胞表面的蛋白质结合防止流感颗粒逃逸，图源：REUTERS
广谱抗生素可用于治疗多种细菌感染，但对一种病*有效的药物很少对其他病*也有效。例如，新冠肺炎流行初期，被誉为“人民的希望”、最初开发用于治疗丙型肝炎的瑞德西韦曾被建议用于治疗新冠病*，但临床试验显示，它对新冠病*的效果有限。
尽管存在这些困难，治疗流感和艾滋病*等病*的药物已经开发出来。其中一些药物针对病*复制和病*外壳组装的过程，还确定了有希望的冠状病*药物靶点。但是开发新药需要很长时间，而且病*变异很快。因此即使开发出一种药物，不断进化的病*也可能很快对其产生耐药性。
针对新冠病*的转播路径，仍有相关研究正在进行，科学家们试图寻找感染过程中存在的通用机制，利用药物阻断病*感染过程，以此为基础开展药物研发。
例如，多年来，有证据表明冠状病*是通过高尔基体复合体运输出细胞的，高尔基体是一种像邮局一样工作的细胞器，将分子包装在膜中并将它们发送到细胞的其他部分。病*从高尔基复合体的膜上形成一个脂质包膜。
马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的病*学家和细胞生物学家CarolynMachamer对冠状病*进行了30年的研究，她认为，新形成的病*粒子被携带到高尔基体囊泡内，并被送达细胞表面，在那里它们被吐出细胞。
但在去年12月，位于马里兰州贝塞斯达的美国国家心肺血液研究所的细胞生物学家NihalAltan-Bonnet报告称，他们检测到冠状病*通过溶酶体离开细胞，她认为，阻断基于高尔基体的分泌途径似乎不会影响释放传染性病*的数量。
她研究的证据表明，病*蛋白通过进入内质网形成包膜，然后接管溶酶体离开细胞。因此，他们目前正在测试阻断溶酶体退出过程的抑制剂，并计划将其作为潜在的抗病*候选药物。
再例如，我们通过上文的病*感染过程了解到，在新冠病*的传染过程中，蛋白酶TMPRSS2起到了关键性作用，因此蛋白酶抑制剂可能是一种有前景的治疗方式，通过防止病*利用TMPRSS2或其他蛋白酶进入宿主细胞，来达到抑制病*的效果。
一种在日本被批准用于治疗胰腺炎的TMPRSS2抑制剂甲磺酸卡莫司他已经成功阻止了病*进入肺细胞，但该药物在初始临床试验中并未改善患者的预后。
对此，哥廷根德国灵长类动物中心感染生物学部主任StefanPhlmann评论称：“从我的角度来看，我们应该在一开始就利用广谱抗病*药物，如蛋白酶抑制剂来对抗新变种的再次爆发。”
目前，相关科学家也在从事这一方向的药物研究。
写在最后
对于普通人而言，新冠病*的每一次“卷土重来”可能会将我们一次次引入滋生恐惧的未知区域，但知己知彼方能百战不殆，当科学家能够系统的了解新冠病*和德尔塔等变种传播的主要作用方式，掌握其中的关键机制细节，就可以对症下药，用一次次的试验换取直捣*龙的可能性。
同时，跟上快速变异病*的步伐并不容易。科学家们一致认为，到目前为止，大多数突变都与病*传播的效率有关，而遏制新冠病*变异*株层出不穷的最有效办法，就是减少全球新冠病*感染病例，因为每次新的感染就是病*发生变异甚至改变行为的新机会。
做好长期防疫的准备，是普通人在这场战争中最有力的武器之一。
参考文献：
Casalino,L.etal.ACSCent.Sci.6,–().DOI:10./acscentsci.0c
Turoňová,B.etal.Science,–().DOI:10./science.abd
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Hoffmann,M.,Kleine-Weber,H.Phlmann,S.Mol.Cell78,–().DOI:10./j.molcel..04.
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Li,B.etal.PreprintatmedRxiv().DOI:10./.07.07.
我是本文作者华北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，dd，欢迎您来。
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