原文作者：HeidiLedford
疫情进入第三年，新冠药物研发管线正蓄势待发，一大批新药物和老药新用呼之欲出。
美国国立卫生研究院（NIH）代理院长LawrenceTabak大概用了15分钟，才把他项目下在做临床试验的所有COVID-19潜在疗法都报了一遍：这个又长又拗口的名单里包括能让新冠病毒失活、缓和炎症、阻止血栓的各种药物。过去两年里，NIH开展的这个ACTIV项目从多个候选治疗药剂中筛选“种子选手”，目前已开展了30多项临床试验，其中13项正在进行中。多项试验将于今年上半年公布结果。
这里只统计了Tabak项目下的数量；全球正在进行的试验还有不下几百个。无论最后得到的是阳性还是阴性结果，Tabak认为，年肯定会为治疗COVID-19的最佳方案提供一些我们迫切需要的清晰指导。“我们希望能在接下来的三四个月里看到令人振奋的结果。”Tabak说，“即使试验中没有发现任何治疗效力，也能带来非常重要的信息，告诉我们哪些药不能用。”
一名实验室技术人员在莫努匹韦（molnupiravir）的生产线上工作。莫努匹韦是一种口服抗病毒药物，一些国家已经授权该药物用于治疗COVID-19。来源：AmrAbdallahDalsh/Reuters/Alamy
疫情出现已经两年了，但这些信息依旧让人望眼欲穿：全球每日报告超过万例新增感染和数千例死亡病例，COVID-19依然在挤兑医疗系统，造成了惨重的生命代价。研究人员成功开发出了一些可在特定情况下使用的药物，包括口服抗病毒药物Paxlovid和莫努匹韦（molnupiravir），这两个药过去几个月里已经在一些国家获得授权。但面对仍待填补的巨大空缺，研究人员指望于今年会出现一些新药以及对老药的新用法，包括能治疗COVID-19轻症的更好药物。
虽然疫苗依然是遏制疫情发展的利器，但我们也迫切需要更好的药物来治疗那些由于免疫系统无法对疫苗做出全面应答而不能接种疫苗或选择不打疫苗的人，以及那些出现了突破性感染的人。“抗击疫情重在预防，而预防的关键要靠疫苗，”伊朗大不里士医科大学研究临床药学的TaherEntezari-Maleki说，“但是，新的药物可以在疫苗不管用的时候顶上去，比如在新变异株出现时。”
随着疫情的继续，研究人员让临床试验的基础更加牢固了，新冠病毒的一再反弹也提供大量潜在试验对象。Tabak说，药物研发因此进入了快车道（见“满负荷的研发管线”）。“已经两年了，每个人都觉得这两年很长，”伦敦的医药分析公司Evaluate的咨询与分析主管PaulVerdin说，“但对于药物研发的漫长过程来说，这个时间并不算长。”
来源：BIOCOVID-19TherapeuticDevelopmentTracker
汇涓成流
疫情初期，许多研究都把焦点放在治疗COVID-19重症患者、拯救生命、医院压力这些目标上。年中，科学家发现地塞米松这种类固醇不仅能抑制过度活跃的免疫应答——过激的免疫应答会使病情加重——同时还能降低这类病人的死亡率[1]。直到现在，这种类固醇仍是降低COVID-19死亡率的最有效手段。
其他药物更直接地作用于病毒，但必须由专业医疗人员给药，在一定程度上限制了它们的适用范围。加州吉利徳科学（GileadSciences）研发的抗病毒药物瑞德西韦（商品名Veklury）需要静脉输注，之前只能面向新冠住院患者。（1月21日，美国FDA授权瑞德西韦用于COVID-19并发症高发人群的门诊治疗。）
许多药企都研发了单克隆抗体，单克隆抗体是对免疫系统产生的中和抗体进行大规模生产，它能与新冠病毒结合并致其失活。这类疗法是另一种早期治疗手段，目前在研或已经授权的单克隆抗体有多种。但它们的价格比其他药物贵很多，而且供不应求，一般都需要静脉输注。一个例外是最近推出的一款名为Evusheld的药物，它是两种单克隆抗体的长效组合，由英国剑桥的阿斯利康（AstraZeneca）研发，可以向肌肉注射，去年12月由FDA授权用于帮助新冠病毒高暴露风险人员预防COVID-19。
慢慢地，研究的关医院外使用、治疗轻症的药物，帮助避免感染者的病情加重。年末，能以药片的形式供患者在家服用的两个抗病毒药物相继问世（参见：新冠特效药能改变疫情走向吗？），它们是新泽西州默克（Merck）与佛罗里达州RidgebackBiotherapeutics共同研发的莫努匹韦（商品名Lagevrio），以及纽约辉瑞（Pfizer）研发的Paxlovid（奈玛特韦和利托那韦药片的组合）。
但这两种药物都不是什么神药，马德里康普顿斯大学研究药学的JoséCarlosMenéndezRamos提醒道。一项实验室研究[2]发现，莫努匹韦可能会引起人体DNA的变异，监管机构因此不建议在孕期中使用，法国和印度等国家也没有对它进行授权。Paxlovid可能会与很多常用药物相互作用，适用范围也存在限制。
去年12月，密歇根州底特律一个移动诊所的护士正在注射单抗药物。来源：KimberlyP.Mitchell/DetroitFreePress/TNS/ZUMA/eyevine
好消息是，这两个药物应该很快就有伴儿了。处于临床试验的许多抗病毒药物都作用于两个关键病毒蛋白的其中一个，目标是防止新冠病毒复制。一些药物和莫努匹韦一样，靶向名为RNA依赖性RNA聚合酶的蛋白。目前在研的候选药物有40个左右，陕西科技大学研究药学的梁承远说。另外约个分子药物的作用方式和Paxlovid类似，能阻断新冠病毒的主要蛋白酶，这种蛋白负责将病毒蛋白切割成它们最终的功能性构型。在这些蛋白酶抑制剂中，进展最快要数日本大阪盐野义（Shionogi）公司的S-，目前已进入临床试验后期。
研发管线中的其他候选抗病毒药物则作用于一组全新的靶点。有一些已经被筛选用来阻断新冠病毒用于侵入细胞的人体蛋白，而不是病毒蛋白。比如，plitidepsin这种癌症药物能作用于名为eEF1A的人体蛋白，这个蛋白参与生成蛋白质的过程，对于很多病原体的复制都很关键。plitidepsin已被证明能减少新冠病毒在小鼠体内的复制[3]，目前正处于III期临床。
相较于靶向病毒蛋白，如果靶向eEF1A这类人体蛋白，新冠病毒可能就很难通过变异来逃逸药物作用，Ramos说，“但另一方面，靶向宿主蛋白会产生毒性。”对于plitidepsin来说，Ramos相信它抑制新冠病毒复制所需的剂量足够低，疗程也足够短，因而也足够安全。
研究人员希望能靶向对新冠病毒复制非常重要的一系列其他病毒蛋白和人体蛋白。比如大阪的小野制药（OnoPharmaceutical）研制的药物camostat，就靶向名为TMPRSS2的人体蛋白酶——新冠病毒和其他很多冠状病毒都通过它来进入人体细胞。camostat已在日本用于治疗胰腺炎等非病毒性疾病。
新组合
一些我们熟悉的COVID-19抗病毒药物或许也能“梅开二度”，无论是设计出更容易给药的形式还是面向不同患者群体的配方。瑞德西韦这类抗病毒药物似乎在感染后越早用越好，最好是在重症出现前就使用；研究人员正在开发一种口服配方，看看是否真的存在这种情况。
反过来，研究人员也想知道新的口服抗病毒药物能否改善COVID-19重症患者的转归。莫努匹韦针对住院患者开展的临床试验显示[4]，如果免疫系统已经在加重身体损伤，这类药物对中度或重度症状就无效了。但英国牛津大学流行病学家、传染病专家PeterHorby认为，对住院患者的研究样本量过小，最后的结论可能并不可靠。他说，这是疫情期间的一个常见问题：许多研究人员启动了速度快、规模小的试验，入组患者太少，无法获得明确的答案。以至于一些疗法就这么被抛弃了。他说：“这些研究的规模还不够，导致有些选择被过早地被否决了。”
Horby是英国RECOVERY项目的首席研究员，这是一个针对COVID-19住院患者开展的大规模多疗法临床试验，也将检验莫努匹韦以及Paxlovid的疗效。治疗病情更重的患者可能是利用这些稀缺药物的最好方式。大部分感染者的病情不会很重，目前也没有确切方法来判断哪些人会得重症；把这些药给轻症患者用，可能不如给重症患者用来得获益大。由于这些药物很多都是一药难求，他说，“对于数量有限、价格昂贵的资源，你必须有针对性地使用。”
RECOVERY还将检验这些抗病毒药物组合使用时的协同效应。该试验的一部分参与者将使用其中一种药物；其他人要么使用两种药物的组合，要么使用一种抗病毒药物和一种单抗的组合。研究人员希望抗病毒药物的联用能增强它们的疗效，降低新冠病毒出现耐药性的概率。“我们能用的抗病毒药物本来就不多，”Horby说，“失去任何一种药物的后果都不堪设想。”
此外，研究人员还在探索COVID-19住院患者的其他选择。对于这些疾病晚期患者的疗法通常聚焦于免疫系统，病毒感染将他们的免疫系统激活至过激状态，甚至会伤害到人体自身的组织。抗炎药物是这里的最佳选项。目前，RECOVERY正在试验使用高剂量的类固醇（如地塞米松）；还有多项试验在研究名为SGLT2抑制剂的糖尿病药物——也被认为具有抗炎作用——是否能治疗COVID-19的中度至重度感染者。
重新利用
全球一些最重要的临床试验都在研究原本用于治疗其他疾病的常见药物。不过，令牛津大学传染病数据观测组负责人PhilippeGuérin感到失望的是，许多大规模临床试验所