张步瑶刘薇翻译马新华校对
摘要
背景:重症急性胰腺炎的特点是器官衰竭和胰腺周围坏死，伴有局部并发症，如坏死物感染。这些坏死聚集物的感染以及器官衰竭仍然是急性胰腺炎患者进入重症监护病房(ICU)的主要原因。感染坏死的适当治疗对于降低发病率和死亡率至关重要。多学科团队对治疗方案的全面了解，特别注意抗菌治疗和侵入性治疗技术的适当使用，以实现源头控制，对于这种复杂疾病的治疗至关重要。
目的:探讨重症监护室感染性胰腺坏死的微生物学诊断、抗菌治疗和病灶控制的现状。
资料来源:使用Medline和Cochrane图书馆检索年以后的文献，检索的关键词为:感染坏死、胰腺炎、重症监护药物、治疗、诊断和抗生素。
内容:本叙述性综述提供了在ICU诊断和治疗胰腺感染性坏死的关键因素。
意义:在胰腺坏死中，必须持续评估抗菌治疗和侵入性来控制病灶的适应症。建议最好在开始广谱抗菌治疗之前进行侵入性诊断(如细针穿刺，FNA)。抗菌素管理原则适用于:注意危重病人的药代动力学改变，一旦培养物可用，广谱治疗就降级，一旦建立病灶控制，就尽早停用抗生素。这对于防止产生抗菌素耐药性非常重要，特别是对于在漫长的病程中可能需要反复使用抗生素的患者群体。
前言
急性胰腺炎是西方国家最常见的需要急性住院的胃肠疾病之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势。大多数患者(80%)急性胰腺炎的病程是轻微的，这些患者将在一周内完全康复。其余20%的患者将发展为严重的急性胰腺炎。重症胰腺炎定义为伴有持续性器官衰竭或局部并发症。根据影像学诊断，急性胰腺炎的局部并发症可分为间质性水肿性胰腺炎或坏死性胰腺炎。可以定义四种局部并发症(聚集物):急性液体聚集、假性囊肿、急性坏死物聚集(无菌或感染)和包裹性坏死(无菌或感染)(图1)。这些聚集物的正确分类是很重要的,因为并不是每个聚集物需要侵入性干预(如：急性水肿的胰腺炎期间液体聚集或假性囊肿),如果侵入性干预是必要的(急性坏死性胰腺炎坏死物感染和/或包裹性坏死)，干预的时机最好是在包裹形成以后。38%的重症急性胰腺炎患者在入院后第一周发生器官衰竭，平均持续1周。在器官衰竭后，约92%的患者会发生呼吸衰竭，82%的患者会发生心血管衰竭，44%的患者会发生肾功能衰竭，最终导致患者被送进重症监护室。早期(持续)器官衰竭的死亡率在这一组中很高(1周内42%)。27%的患者在2周内发生胰腺周围坏死继发感染，可进一步恶化并持续或新发器官衰竭，死亡率为40%。
在这篇叙述性综述中，我们提供了目前重症急性胰腺炎的治疗证据，特别是ICU患者感染坏死的治疗。
方法
此文提供了现行诊断和治疗感染坏死性胰腺炎的方法。年10月14日，我们在PubMed和Cochrane图书馆检索了关于急性胰腺炎感染的出版物，将检索范围限定在过去15年，并评估了所有可用的研究类型。在补充表S1中报告了所使用的关键字和搜索结果。
坏死性胰腺炎和感染性坏死的病理生理学
胆结石和酒精是急性胰腺炎的主要原因(80%)。初始病因触发胰腺急性炎症，诱导蛋白水解酶的释放，导致胰腺自身消化和胰腺周围坏死的形成。在重症急性胰腺炎早期，强烈的促炎反应可引起全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)。SIRS后可出现代偿性抗炎反应综合征(CARS)，可能增加感染的易感性，导致胰腺周围坏死感染的发生。这两种症状都与器官衰竭的发病有关，往往导致需要入住ICU。感染性坏死被认为是急性胰腺炎的晚期并发症;它通常出现在发病2周后，尽管早期感染(在2周内)已被记录。虽然大多数感染是由肠道衍生菌引起，但聚集的坏死物继发感染是如何发展的还不完全清楚。有两种途径可以解释感染性坏死:(a)由于肠内粘膜屏障功能下降，导致细菌从肠道转移;(b)微生物通过血液传播，从肠道或其他部位进入聚集的坏死物。
胰脏坏死感染的诊断
当急性胰腺炎患者出现病情恶化时，例如脓*症或新出现的器官衰竭，应行增强CT扫描(CECT)评估急性胰腺炎的局部并发症，如胰腺周围坏死感染。恶化的时间可能有助于区分无菌SIRS反应(14天)或感染坏死(14天)。如果在CECT观察到胰腺周围的肠外气体形成，则证实感染性坏死。这些坏死物中的气体形成高度证实了感染的存在;然而，只有大约一半的感染性坏死患者出现气体形成(敏感性56%，特异性97%)。当CECT对感染性坏死诊断不确定时，应进行细针穿刺(FNA)。FNA可以识别微生物，其灵敏度约为79%。然而，25%的病例出现假阴性，这给感染性坏死的诊断带来了麻烦。尚不清楚是否通过FNA将微生物引入无菌部位，但怀疑其可能性非常低(1%)。如果仍有(或再次)高度怀疑感染，可在第一次阴性结果后重复FNA。如果在(多次)CECT和FNA中未证实感染坏死，但临床症状持续存在，“疑似”感染坏死应被视为“证实”感染坏死。指南不建议在CECT显示坏死物内的气体形成时对坏死物进行常规FNA;然而，在开始使用抗生素培养微生物之前，对这些聚集的坏死物进行FNA实际上是有益的，因为有关病原体的信息将有助于将经验性广谱疗法升级为靶向治疗，这是抗菌药物管理计划(AMS)的关键特征之一。图2显示了坏死性胰腺炎和临床恶化患者的诊断流程。
通过磁共振成像(MRI)评估急性胰腺炎的液体聚集物经常被讨论。MRI能更好地区分固态坏死和主要的液体聚集。这对于侵入性治疗的选择和干预时机的选择是有价值的信息;然而，对感染性坏死诊断的附加价值没有得到彻底的评估。在重症插管患者中进行MRI检查是一项挑战，而且并非每个医疗机构都有MRI和专门的放射科医师。
感染坏死存在的预测因素
一些胰腺周围坏死感染的预测指标已经被提出，包括尿素氮(BUN)、c反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)，但它们的临床价值似乎有限。Mofidi等报道PCT的敏感性为73%，特异性为87%，截断值为0.5ng/mL。利用PCT鉴别感染和炎症在普通ICU人群中已被广泛研究，并已被证明其临床价值有限。此外，急性胰腺炎患者被排除在这些研究之外，限制了PCT在这些患者中的使用。几项PCT研究结果的异质性可以解释为各研究之间以不同的时间和方法测量PCT，以及不同的PCT阈值所致。
感染性胰腺坏死的微生物流行病学研究
最近，Mowbray等人进行了回顾性分析，并将他们的结果与其他8项评估感染性胰腺坏死病原体的研究进行了比较。最常见的培养微生物是肠道细菌，包括肠杆菌科成员如大肠杆菌(20%)和肠杆菌(10%)等，革兰氏阳性菌如粪肠球菌和粪肠球菌(22.5%和20%)和厌氧菌(12.5%)。重要的是，本研究发现，以前的抗生素治疗与感染菌群中多重耐药细菌的存在密切相关(78%VS21%未进行抗生素治疗)。已知，长时间使用多种广谱抗生素可导致内源性菌群发生深刻改变，促进念珠菌种的生长。约5-8%的病例在抗生素治疗前发生真菌感染，但在抗生素治疗后真菌感染的发生率上升到20-30%。
感染坏死性胰腺炎的抗菌治疗
在为感染性坏死选择适当的抗生素时，主要目标包括(a)选择一种适当的抗生素谱，覆盖最有可能的微生物及其局部确定的耐药性水平，以及(b)在感染部位获得适当的药物水平的能力。如果没有从坏死的(围)胰腺组织中培养微生物，经验抗生素的覆盖范围应包括常见的肠道细菌。由于大多数感染是在住院几天后发生的，医院内腹腔内感染采用抗生素治疗方案。选择包括碳青霉烯、哌拉西林/他唑巴坦，或第三代头孢菌素或氟喹诺酮联合抗厌氧药物如甲硝唑。哌拉西林、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和头孢菌素已被证实可以充分穿透坏死的胰腺组织。在感染性坏死的疗效和安全性方面，没有任何证据表明抗生素(联合用药)具有优势。
药代动力学和药效学(PG-PD)
危重病人的抗生素药代动力学已发生了明显的改变，并经常感染较不敏感的病原体。不考虑这些特点的抗生素剂量可能会导致不能达到最佳的疗效。为了提高抗生素的剂量，首先应该确定病人的任何可能改变抗生素浓度的生理变化;这些改变包括液体状态的改变，血清白蛋白浓度的改变，肾功能和肝功能，以及微血管衰竭。在ICU住院的不同阶段，随着时间的推移，患者可能会产生不同的特殊需求。在脓*症或SIRS早期，患者可能有肾清除率(ARC)增强，而在重症胰腺炎患者中经常有分布容积增加，以及低蛋白血症。这需要在最初的治疗阶段使用全负荷剂量和正常(有时甚至更高)剂量。在ICU后期，可能出现肾功能衰竭(多为急性肾小管坏死，ATN)或肝功能障碍，促使剂量减少和/或延长给药间隔时间。对于需要持续肾替代治疗(CRRT)的患者，应再次调整剂量和给药间隔。在肾功能不稳定期，建议反复检测8或24小时的尿液肌酐排泄量，以评估肾功能。持续输注β-内酰胺类抗生素一直被证明可以延长药物浓度高于MIC的时间，特别是对于严重感染的患者。然而，有关患者预后尤其是关于重症胰腺炎患者预后的证据仍然有限。BLINGII研究，一个多中心的随机试验，连续和间歇注射β-内酰胺治疗严重脓*症，显示在临床治疗或生存没有差异。一项名患者的后续试验(BLINGIII)目前正在中进行。在临床给药软件中，可以将细菌敏感性数据与抗生素浓度的测量(如果有的话)结合使用，该软件使用从获得的危重病人药代动力学/药效学模型来预测个别病人的给药需求。但是，即使没有这样的软件可用，有关抗生素浓度水平(治疗药物监测，TDM)和病原体(如果分离)的MICs的知识，可以帮助优化抗生素暴露和在单个病例中最大限度地发挥效力。
降级
经过初步的经验性抗生素治疗，可以根据坏死部位的培养结果进行靶向治疗。理想情况下，这些培养物在开始抗菌治疗前已由FNA收集。抗菌素降阶梯治疗在临床实践中是困难的，因为培养通常是在抗生素已经开始后进行的，因此结果可能是阴性。此外，在大的或多个坏死区域发生取样错误，培养可能产生多种细菌种类。
真菌感染是一个重点，因为这些导致住院和ICU住院时间延长，同时死亡率增加。目前的文献并不推荐经验性覆盖念珠菌。在没有培养可用的情况下，当患者暴露于广谱抗生素药物与念珠菌菌种定殖和严重疾病结合时，应考虑经验性抗真菌治疗。Hall等验证了念珠菌定植指数评分(CCI)，该评分可用于识别侵袭性念珠菌感染的低风险患者。如果CCI0.5，患者发生真菌感染的风险非常低，应避免预防性或经验性抗真菌治疗。在真菌感染的可能性很高的情况下，或者当念珠菌从坏死的组织培养中生长时，推荐使用棘白菌素抢先治疗，因为在感染性念珠菌病和念珠菌血症的脓*症ICU人群中使用棘球菌素治疗效果更好。在普通ICU人群中进行的几项人群药代动力学研究表明，棘白菌素可能剂量不足，CRRT患者不需要减少剂量。
治疗持续时间
抗生素治疗通常持续到微生物被清除为止；然而，在感染胰腺坏死的情况下，治疗的持续时间在很大程度上取决于病灶控制的存在和有效性。一旦病灶得到控制，在5-7天后停用抗生素并观察患者是否有脓*症迹象可能是合理的。由于适当的病灶控制有时很难评估，对于有持续的脓*症症状并伴有器官衰竭的患者，可能需要延长疗程。降钙素原有助于减少各种ICU患者的抗生素治疗时间。然而，尚未有降钙素原试验专门针对来源控制良好的感染性胰腺坏死患者进行。重要的是不要治疗细菌定植，所以如果要从浅表的伤口和腹腔引流处取细菌，也应该仔细解读结果。
微创技术的引入极大地改变了感染性坏死的初次开放外科手术的地位。在PANTER试验中，疑似感染坏死性胰腺炎的患者被随机分为两组，一组为初次开放坏死切除术，另一组为经皮穿刺置管引流的外科“阶梯入路”，如果72h后经视频辅助腹膜后清创术(VARD)未见改善，则接受随访。与开腹尸检相比，这种方法导致主要并发症和死亡率的复合终点比率较低(40%比69%)。
这种循序渐进的方法不仅减少了与介入相关的创伤(与初次外科坏死切除术相比)，而且还降低了需要手术或放射干预的医源性损伤，如肠道损伤和出血的风险。已经开发了几种用于引流和/或清除胰腺周围坏死感染的微创介入策略，如图3所示。在极少数情况下，当微创措施不能到达坏死部位，剖腹手术可能仍然是一个很好的选择。最近，已经开发和研究了内窥镜干预措施。虽然这种逐步增加的方法减少了手术创伤，但内镜和经皮引流的失败率都为27.5-29%，即使技术成功率很高(90.2%VS97.5%)。内窥镜检查和手术治疗之间的并发症发生率没有差别，尽管大约10%的内窥镜检查组因出血而进行手术干预是必要的。内镜干预后有5%的病例发生胰瘘，而手术治疗的病例发生胰瘘的比例为32%。在14%的病例中，由于坏死集合距离胃或十二指肠太远，内窥镜无法到达坏死部位。
侵入性手术引流或胰腺周围清创的时机至关重要。理想情况下，一旦出现包裹性坏死，就进行导管引流(如果需要，还可以进行后续的坏死清除)。目前的策略倾向于在临床可行的情况下推迟介入，以提高引流或胰腺周围清创的成功率，并减少与手术有关的并发症，如出血和对邻近器官的损害。另一方面，拖延太久可能会导致抗生素治疗时间更长，并有产生细菌耐药的风险。荷兰目前正在进行一项随机试验，以评估延期或早期引流感染坏死。
感染预防
早期肠内营养、益生菌、预防性抗生素和选择性消化道净化(SDD)（旨在防止细菌过度生长、肠道通透性和细菌易位）已被研究为感染性坏死的潜在预防措施。
益生菌
为了稳定肠道的细菌组成和防止*力细菌的过度生长，益生菌已经被研究]。在一项试验中，将多种益生菌(包括乳杆菌、乳球菌和双歧杆菌)与安慰剂进行了比较，该试验在临床主诉后的前72小时内开始使用益生菌或安慰剂。与小型临床试验中记录的有益效果相反，这项大型多中心随机试验(no)发现，与安慰剂(16%比6%)相比，益生菌与死亡率增加有关。不利的结果可能是由于危重病人的氧需量增加和肠道低流量状态共同引起的，从而导致肠缺血。因此，目前的建议是不要在急性胰腺炎患者中使用益生菌。
抗菌预防
预防性使用抗生素预防急性胰腺炎的感染性坏死并未显示出能减少感染性胰腺坏死的发生、侵入性操作的必要性、在ICU或医院的住院时间或死亡率。因此，应该不鼓励使用它们。理想情况下，抗生素应该只在感染性坏死得到证实或强烈怀疑时才开始使用。在胰腺炎患者中不加选择地使用抗生素并不是无害的，这些患者在疾病的自然过程中可能会出现多发感染并发症，实际上可能会导致多重耐药微生物和发生真菌感染，特别是在危重患者中。
没有前瞻性研究评估预防性抗真菌药物在胰腺炎患者中的作用，但一项回顾性研究发现，当感染发生时，抗真菌预防与真菌感染的发生率降低相关。由于胰腺炎患者通常有多种其他侵袭性真菌感染的危险因素(如抗生素暴露、多根留置导管、肠外营养)，因此可以考虑实施抗真菌预防。
从理论上讲，应用SDD预防坏死性胰腺炎继发感染是有意义的。通过使用针对肠道细菌和念珠菌的不可吸收的抗菌药物和抗真菌药物去去除肠道定植，可以降低细菌移位的可能性。在一般的ICU人群中，SDD已被证明可以减少ICU肠道定植菌的获得性菌血症，并改善死亡率。早期的一项SDD治疗胰腺炎的随机、对照、多中心试验显示了一些有希望的结果，降低了发病率和死亡率，但这项试验力度不够。后来没有进行过对照试验。
结论
急性胰腺炎死亡的主要原因是(早期)器官衰竭和(晚期)胰腺周围坏死合并感染。目前尚无有效的治疗方法影响坏死继发感染的发展。抗菌药物管理原则适用于：通过FNA进行早期诊断以分离病原体，根据危重患者的药代动力学特性调整剂量和给药间隔，在出现器官衰竭的脓*症情况下开始广谱抗菌治疗后，一旦有培养物可用，立即降级治疗，一旦有足够的病灶引流，就停止治疗。病灶控制已经从开放的外科清创发展到微创的循序渐进的方法，一旦确定了包裹性坏死，就应该进行。
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