重症行者翻译组吴燕妮李宏山译
要点：ARDS是一种威胁生命的呼吸衰竭类形，在美国每年大约有20万例患者受到其影响，导致接近7.5万例患者死亡。在全球范围内，ARDS占ICU住院人数的10%，每年超过万例ARDS患者。
目的：回顾近5年来对ARDS的诊断和治疗的进展。
证据回顾：我们搜索了Medline、EMBASE和Cochrane数据库的至年的系统综述，重点是临床随机对照试验、Meta分析、系统综述和临床实践指南。以全文审查的形式识别论文，使用手工审查文献以产生额外的参考资料。
发现：在筛选出篇引文后，选择了31篇文章，详细介绍了ARDS的诊断和治疗方面的主要进展。柏林定义根据低氧血症的严重程度把ARDS分成3类：轻度(mmHgPaO2/FiO2≤mmHg)、中度(mmHg＜PaO2/FiO2≤mmHg)和重度(PaO2/FiO2≤mmHg)，伴随综合征发病时间、水肿来源和胸部X线表现有关的明确标准。柏林定义对死亡率的预测有效性明显高于先前的美欧共识会议定义。临床医生对于水肿的起源和胸部X线检查标准的解读在诊断ARDS时可能更不可靠。管理的基石仍然是机械通气，目标是将呼吸机相关性肺损伤(VILI)降到最低。阿司匹林不能有效预防高危患者发生ARDS。进一步减少VILI的辅助干预措施，如PaO2/FiO2小于mmHg的患者实行俯卧位，与死亡率显著下降相关，而其它的(例如：体外二氧化碳清除)仍然是实验性的。针对ARDS病理生理改变的药物治疗，如：β2激动剂、他汀类药物和角质形成细胞生长因子，无获益，且可能存在危害。最近的ARDS机械通气指南基于证据推荐了6种干预措施，包括低潮气量和低吸气压力通气、俯卧位通气、高频振荡通气、高PEEPvs低PEEP、肺复张手法和体外膜肺氧合（ECMO）。
结论和关联：柏林ARDS定义解决了美欧共识会议定义的局限性问题，但对某些标准的可靠性差，可能导致临床医生的漏诊。尚没有证据显示针对原发病的药物治疗是有效的，ARDS管理仍是支持性的肺保护性通气。ARDS患者的机械通气指南可帮助临床医生向患者提供有循证依据的干预措施，从而可能改善结局。
ARDS在50年前首次被描述为一种与婴儿呼吸窘迫综合征非常相似的呼吸衰竭。这种危及生命的疾病可由各种肺部(如：肺炎、吸入)或肺外(如：脓*症、胰腺炎、创伤)损害引起，导致非静水性肺水肿的发展。ARDS的特点是急性、弥漫性、炎症性肺损伤，导致肺泡毛细血管通透性增加，肺重量增加，肺组织通气组织减少。临床表现为低氧血症，胸部X线片表现为双肺模糊，与肺顺应性降低和静脉分流增多、生理性死腔增加有关。形态学上，在ARDS急性期可见弥漫性肺泡损伤。
在美国，ARDS每年影响到约20万患者，导致近7.5万人死亡，超过乳腺癌或艾滋病感染。全球范围内，每年约有万例ARDS患者，占ICU住院人数的10%，占ICU机械通气患者的24%。尽管经过几十年的研究，但ARDS的治疗选择有限。机械通气的支持治疗仍然是管理的主要部分。ARDS的死亡率仍然很高，从35%到46%不等，更高的死亡率与发生更严重的肺损伤有关。幸存者可能有较多的、持续的身体、神经精神和神经认知疾病，显著损害患者的生活质量，持续达ARDS康复后5年之久。考虑到ARDS带来的公共卫生的负担，我们回顾了年至年期间报道的，ARDS在诊断和治疗方面取得的进展。我们还强调了在定义和最佳做实践方面目前存在的不确定性领域，以及今后研究的需求。
方法
使用特别的搜索策略，对MEDLINE、EMBASE和Cochrane数据库的系统综述进行复习，包括至年的出版物。我们的主要搜索使用术语急性呼吸窘迫综合征，成人呼吸窘迫综合征，ARDS，急性肺损伤和ALI。我们只限于使用英语报道的成人(年龄≥18岁)的人类数据。筛选从年1月1日到年12月1日出版的文章，排除了意见文章、评论、案例系列和队列研究--集中在临床随机对照试验、Meta分析、系统综述和临床实践指南上。在筛选出条标题和摘要后，对更多文章进行全文审查，之后，对文献的手工审查产生额外的参考资料。共回顾篇全文文章，其中31篇被选为有相关内容。只有那些被认为能提供ARDS诊断或治疗方面重大进展的文章才被选中进行回顾。
结果
诊断的主要进展
ARDS在首次被描述为临床综合征，存在严重呼吸困难、呼吸急促、氧疗难治的紫绀、肺顺应性下降和胸片上弥漫性肺泡渗出；然而，没有表述明确的标准。后，提出了几个定义，但是都没有被广泛的接受，直到年美欧共识会议（AECC）定义的确立（表格1）。AECC将ARDS定义为急性起病的低氧血症，并在正位胸片上显示双侧渗出(图1)，没有左房高压(或测量肺动脉楔压≤18mmHg)的临床证据。低氧血症的程度以动脉血氧分压和吸入氧浓度的比值(PaO2/FiO2)来评估，说明PaO2随FiO2变化。诊断ARDS，PaO2/FiO2比值必须≤mmHg。首要本质-急性肺损伤-也被介绍，也采用了类似的标准，但低氧血症阈值较低(即PaO2/FiO2≤mmHg)。虽然广泛使用单一定义有助于促进不同研究之间的比较，但AECC定义出现了一些限制。这些包括缺乏明确的标准，关于损伤或疾病引起ARDS的发病时间，使用PaO2/FiO2比值来定义ARDS，但没有说明使用某些可能影响这种测量的相关的通气设备的设置(例如，较高的呼气末正压(PEEP)可以增加PaO2/FiO2比值)，胸片的标准观察者间可信度差，排除容积过负荷或充血性心力衰竭作为呼吸衰竭的主要原因困难(表格1)。
图一：ARDS的典型的胸片和胸部CT影像
A：ARDS患者的胸片
B：ARDS患者的胸部CT影像
ARDS指急性呼吸窘迫综合征，X线片为ARDS的特征表现。A、胸片提示双肺弥漫性渗出。B、胸部CT扫描显示双侧渗出主要分布在依赖区，非依赖区肺通气增多。
ARDS柏林定义
鉴于AECC定义的局限性，欧洲重症医学学会(ESCIM)召集了一个国际专家小组来修订ARDS的定义。柏林定义也得到了美国胸科学会(ATS)和重症医学学会(SCCM)的认可。
为了促进ARDS的预后估计，柏林定义将ARDS严重程度分为3类：轻度（mmHgPaO2/FiO2≤mmhg），中度（mmHg＜PaO2/FiO2≤mmhg），重度（PaO2/FiO2≤mmHg）（表1）。这个分级在一项对例ARDS患者进行患者-水平meta分析中得到验证，显示住院死亡率：轻度ARDS为27%（95%CI，24%-30%），中度ARDS为32%（95%CI，29%-34%），重度ARDS为45%（95%CI，42%-48%）。在幸存者中，ARDS的相关的机械通气时间：轻度ARDS为5天（四分位数间距[IQR]，2-11]）、中度ARDS为7天（IQR，4-14），重度ARDS为9天（IQR，5-17）。
不确定的领域
尽管柏林定义克服了AECC定义中的一些局限性，4个用于确立ARDS诊断的主要的临床特征的标准在这两个定义中仍是相似的（即，相关刺激引起呼吸衰竭的时间、非静水性肺水肿、胸片表现和低氧血症的程度）。确定肺水肿的原因和胸片的解释对于做出ARDS的诊断标准是必要的，这两个部分可能导致临床医生不能识别ARDS的发生，导致疾病的治疗不足。ARDS柏林定义提供了关于双肺模糊的胸片标准的更准确的定义，阐明肺水肿应该不能完全由渗出、肺叶或肺塌陷、结节或肿块解释（图1）。胸片的参考设置应该包括介绍与ARDS诊断一致、不一致或模棱两可的发现。尽管应用了更准确地定义用于诊断ARDS的影像学发现，并包含了示例X光片，但胸片标准的观察者间信度仍然不理想，没有通过结构化训练或教育得到改善。未来对ARDS定义的修订必须考虑双侧渗出是否应作为该综合征定义的一个重要组成部分（即它们是否与ARDS发展的病理机制或对特定治疗的反应有关）。如果不是，则应考虑将这一标准从未来ARDS定义中剔除，或用其他形式（如CT、肺超声）取代之，在今后的研究应证明它们更可靠。
有趣的是，将先前考虑与ARDS更严重和预后更差相关的额外生理测量(即呼吸系统顺应性[Crs]≤40ml/cmH2O和校正分钟通气≥10L/min)纳入其中，并未发现有助于严重ARDS的有效预测。如果有一个能提高ARDS诊断的敏感性和特异性的生物标记物，或能分类识别其严重程度，那将是非常有用的。尽管这个领域研究密集，但迄今为止，没有任何生物标记物有足够的信息去纳入ARDS的定义中。需要更直接、重复性更好的方法来测量肺血管通透性和血管外肺水。
治疗的主要研究与进展
ARDS可用的的疗法相对较少。管理的基石是机械通气，目的是减少呼吸机相关性肺损伤(VILI)。VILI是一种医源性、继发性肺损伤，可增强全身炎症反应，促进多器官功能衰竭的发展和死亡。ARDS的一种标准治疗策略通常从优化肺保护性通气开始，并通过增加基于气体交换生理目标的侵入性干预(图2)。额外的干预根据患者个体化、诱因和可用的治疗设施而不同。表2简要回顾了ARDS潜在治疗的最近的主要进展。这些包括体外二氧化碳清除(ECCO2R)、俯卧位、他汀类药物、高频振荡通气(HFOV)和肺开放措施。
图2：ARDS患者的治疗策略示例
a初始可用无创通气来作为通气治疗，尤其是缺氧不那么严重的患者；
b强烈推荐使用低潮气量和吸气压力用于所有ARDS患者；
c中度或重度ARDS患者有条件的话推荐使用更高（对比更低）的PEEP。初始治疗可用于执行大型随机临床试验的更高PEEP的策略；
d强烈建议重度ARDS患者使用俯卧位超过12h/d；
e中度或重度ARDS患者有条件的话推荐使用肺腑张手法；
f对于重度ARDS患者的VVECMO治疗，没有推荐；
g强烈推荐不要常规在中度或重度ARDS患者上应用高频振荡通气，但是可以考虑应用于难治性低氧血症的患者（即PaO2/FiO＜64mmHg）。
表2.ARDS的主要研究和治疗进展
预防
鉴于与ARDS的高发病率和死亡率，预防是重要的。血小板可能推动肺损伤的发展和缓解，使其成为潜在的治疗靶点。支持这一假说的观察数据表明，使用阿司匹林抗血小板治疗可以预防高危患者ARDS的发生。为了评估阿司匹林预防ARDS的安全性和有效性，对ARDS高危患者进行了多中心RCT(即肺损伤预测评分≥4分)。符合条件的患者在入急诊科后24小时内随机分为两组，一组服用mg的负荷剂量后，每日服用81mg的阿司匹林，一组为安慰剂，然后持续到第7天、出院或死亡。在ARDS发生率的主要结局上组间无显着性差异(OR=1.24，95%CI，0.67~2.31)。在次要结局上或不良事件无明显差异，无呼吸机天数、住院时间、28天生存、1年生存率等次要结果及不良事件均无显着性差异。这些发现不支持在有风险的患者中使用阿司匹林。
辅助治疗
尽管使用了肺保护性通气，VILI仍有可能发生。减少潮气量可能导致VILI减少，使得患者结局更好。这种策略可能受限于由此产生的高碳酸血症和呼吸性酸中*。体外二氧化碳清除(ECCO2R)通过一个体外气体交换器清除血液中CO2。因此，肺需要清除二氧化碳减少，减少通气支持的强度(例如，更低的潮气量)，以有利于使用超保护性肺通气(即任何形式的超出目前的监护标准的低容量或低压通气)。一个小型RCT测试ECCO2R联合3ml/kg预测体重的潮气量对比传统的6mL/kg预测体重的潮气量的策略。组间的主要结局：28天或60天的无呼吸机日(VFDs)无显着性差异。一项关于PaO2/FiO2比值≤mmHg的患者的析因分析显示对比对照组，ECCO2R组的28天和60天的VFDs明显更多(28天:ECCO2R组的VFDs为11.3对比对照组的5.0,P=0.03;60天:ECCO2R组的VFDs为40.9对比对照组的28.2,P=0.03)。这一结果是假设生成，并且ECCO2R仍然是一个实验性治疗，最近的一项系统综述支持这种疗法。更多的数据将从2个正在进行的试验中获得--新发生的中到重度ARDS的超保护性肺通气联合体外二氧化碳清除策略(SUPERNOVA)试验和呼吸衰竭中的保护性通气联合静脉-静脉肺辅助(REST)试验。由于ECCO2R是相对有创的，一个关键的问题是如何识别那些最有可能从这种治疗中受益的患者。最近的一项生理分析表明，采用精确的医学方法测量患者的肺死腔和呼吸系统的顺应性(计算为：Crs=VT/Pplat?PEEP,Pplat指的是在吸气末暂停0.5秒、不存在流量时测量的压力，VT指的是潮气量)可以帮助预测哪些最有可能受益于ECCO2R治疗的ARDS患者。
俯卧位也有可能减少VILI。俯卧位有助于肺的均一膨胀，导致机械力在整个损伤的肺内更均匀的分布。过去20年，一系列越来越精细的临床试验(即成功地在更严重的ARDS患者中使用更长时间的俯卧位通气)以一个大型多中心RCT为终点，这个RCT证明对PaO2/FiO2≤mmHg的ARDS患者置于俯卧位，每天至少16小时，可显著降低90天死亡率(风险比
药理学治疗
ARDS重要的病生理紊乱是肺泡出血和肺水肿形成。实验数据表明β2受体激动剂通过刺激β2受体能够增加肺泡表明I和II型细胞的钠转运，从而减少肺水肿。一个单中心的2项RCT实验证明给予7天静脉注射沙丁胺醇能够明显减少血管外肺水。随后一项多中心RCT研究表明静脉注射沙丁胺醇7天，早期停用组与沙丁胺醇组比较28天死亡率增加（RR，1.47[95%CI,1.03-2.08]）。另外2项使用吸入沙丁胺醇的RCT研究证实其缺乏有效性—一项是在ARDS患者中的应用（比较28天脱离机械通气天数的平均差异（—2.2天[95%CI,-0.47—0.3]），另一项是在阻止围手术期患者进展为ARDS的应用（OR，1.25[95%CI,0.71—2.22]）.
由于肺泡上皮损伤是导致ARDS的重要原因，故加快肺泡上皮修复有利于肺水肿和肺损伤的治疗。角蛋白生长因子（KGF）对于肺泡上皮修复十分重要，实验和人类研究也支持KGF对ARDS患者是有益的。一项RCT研究将患者随机分为使用重组人KGF6天组或使用安慰剂6天组，其在第7天平均氧合指数比较无明显差异（平均差，19.2[95%CI，-5.6-44]）。然而却证实KGF是有害的，这些患者的脱离机械通气时间缩短，机械通气时间延长并且增加28天死亡率。
炎症是ARDS的另一个病理学标志，可能会导致肺和肺外的器官衰竭。实验模型证实他汀类药物能够减轻炎症并且能促进肺损伤恢复，一项RCT实验已经证实其安全性并且能够减少肺外器官功能不全。两项大规模多中心的RCT实验用来证实他汀类药在ARDS患者中应用的有效性。脓*症合并急性肺损伤患者使用他汀类药物在60天住院死亡率（瑞舒伐他汀组28.5%vs安慰剂组24.9%，P=0.21）或28天脱离呼吸机时间（瑞舒伐他汀组15.1天VS安慰剂组15.1天；P=0.96）未见明细差异。在乙酰辅酶辅酶A还原酶抑制剂—辛伐他汀减少肺损伤从而减少肺功能不全的实验中也证实：辛伐他汀和安慰剂组在28天非机械通气时间（辛伐他汀组12.6天VS安慰剂组11.5天；P=0.21）、非肺源性器官衰竭天数（辛伐他汀组19.4天VS安慰剂组17.8天；P=0.11）或28天病死率（辛伐他汀组26.8%VS安慰剂组26.8；P=0.23）方面比较无明细差异。
尽管存在有力的病生理基本原理和临床前的数据，但是β2受体激动剂、KGF和他汀类药物仍没有在ARDS患者的管理中扮演真正的角色。
通气策略
ARDS患者机械通气的目标是让呼吸肌休息并且保持充足的气体交换，同时减轻呼吸机相关性肺损伤（VILI）的不利影响（表3）。为达到这些目标需要重点限制潮气量（容积伤）以及限制塌陷和充气肺区域表面周期性复张（不张伤）。后者建立在“肺开放假说”的基础上，焦点是通过通气方式恢复塌陷肺区域并且保持开放。为达到这些目标近期的RCT实验对实验对象采取了两种策略：高频振荡通气（HFOV）和肺复张。
表3.ARDS机械通气管理的近期及将来的方法
理论上HFOV代表一种理想的肺保护通气策略，给予一个比较小的潮气量（限制容积伤）保持一个相对高的平均气道压（限制不张伤）。大量身体实验和临床证据都支持HFOV对ARDS患者有潜在的益处。两项大规模多中心RCT实验用来评估HFOV在中重度ARDS患者中的有效性。ARDS震荡通气实验（OSCAR）将患者随机分为HFOV组或常规通气组，靶点是维持生理指标的稳定。主要预后30天死亡率比较无显著差异（HFOV组41.7%VS常规通气组41.1%；P=0.85）。ARDS早期震荡通气治疗实验（OSCILLATE），患者随机分为HFOV组或使用相对高水平PEEP的常规通气组。该实验计划1位患者但在入选位患者后由于安全性原因而早期停止。HFOV组住院死亡率明显增高（RR，1.33[95%CI,1.09-1.64]）。HFOV组死亡率增加可能是由于高平均气道压导致的血流动力学的负面后果（证据表明该组中使用了大量的血管活性药物）。这也提醒我们在管理ARDS患者时整体的生理学观念的重要性。机械通气策略应该