“合享沙龙”——早期联合是改变糖尿病疾病进程的重要里程碑！自从第55届欧洲糖尿病协会年会（EASD）上VERIFY研究结果发布，早期联合的观念逐渐得到糖尿病治疗领域的认可，但是关于它的讨论仍未结束。本次新的一期“合享沙龙”来到了泉城济南，医院的陈诗鸿教授担任本次沙龙主持，医院的陈丽教授医院的逄曙光教授分别从VERIFY研究与疾病进程两个角度来阐述糖尿病早期联合的治疗优势。早期联合故事的初始针对不同病程、不同糖化血红蛋白（HbA1c）基线水平的2型糖尿病（T2DM）患者，强化治疗能够给他们带来怎样的长期影响？带着这个问题陈丽教授带我们重读了几个经典大型研究。VADT研究发现，强化治疗干预结束时及随访15年并未降低大血管相关并发症[1]。ACCORD研究表明，强化干预和全因死亡风险增加相关[2-3]。ADVANCE研究发现强化干预显著降低微血管事件风险，但对大血管事件及全因死亡无明显影响[4]。同时UKPDS研究提出，早期强化干预的“代谢记忆”效应能使患者持续获益[5]。之所以在这些大型研究中临床终点不一致，陈丽教授认为原因是患者基线不同，所带来的远期“代谢记忆”不同。只有UKPDS研究纳入的是新诊断患者，平均HbA1c基线也比较低，而其他的研究都纳入的是病程8年以上、半数合并血管病变的患者[6-9]（图1）。图1各大研究入组患者平均基线与病程不同初始血糖控制不佳的不良“代谢记忆”效应会增加糖尿病并发症风险，所以糖尿病患者应尽早强化控制血糖达标，才能使患者获得长期获益[10-11]。年新研究结果也印证了这一点，不良代谢记忆在T2DM诊断初期即存在，并与不良结局密切相关[12]。如果在糖尿病诊断早期没有合理控制血糖，后期即使是血糖控制理想，也未能改变早期不良代谢记忆带来的不良影响[13]，再次重申了早期强化治疗的必要性。同时，陈丽教授感慨糖尿病治疗的现状不容乐观。尽管降糖药物种类日益增多，美国食品药品管理局（FDA）已批准超过40种降糖药物，但过去10年内血糖达标率仍未改善，与理想血糖管理存在差距：血糖达标率仅约50%[14-15]。目前，国内外指南仍推荐以二甲双胍单药作为起始治疗药物的治疗模式[16-17]。新诊断T2DM患者中，随着时间推移，单药治疗的血糖控制失效率逐渐增加，往往需要加用第二种降糖药物控制血糖，但是临床中发现强化联合治疗时间常常延迟，启动联合时患者血糖常较高[18-19]。一项回顾性研究表明延迟强化治疗1年，T2DM患者心血管事件的风险会增加[20]，这均提示我们应尽早采取联合治疗。EDICT研究显示，与传统阶梯治疗相比，早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效[22]。与二甲双胍单药治疗相比，早期联合治疗显著降低HbA1c水平[23]。早期联合治疗初始HbA1c降幅优于二甲双胍单药治疗，已得到了一定的证据支持，但是很少有证据表明早期联合在维持血糖控制或延缓疾病进展方面优于阶梯治疗。VERIFY研究——早期联合的强有力证据在这样的研究背景之下，研究者们设计了VERIFY研究，纳入了更早期的T2DM人群，HbA1c也更低。研究目的是评价早期二甲双胍联合维格列汀（二维联合）对比二甲双胍单药起始阶梯治疗对于新诊断的T2DM患者血糖控制的长期影响[24-25]。
主要终点显示：
早期二维联合治疗能显著改善血糖控制，减少初始方案失败风险达49%，采用早期二维联合策略，患者将多获得2年的血糖控制时间；将有一半以上的患者，获得持续5年的长期有效血糖控制。
次要终点显示：
早期联合组第二次治疗失败风险显著降低26%。随访5年，早期联合组HbA1c7%、6.5%、6%的患者比例均高于单药起始阶梯治疗组[26]。
研究也发现早期联合除了在血糖控制方面优于单药起始阶梯治疗，在临床安全结局也与之旗鼓相当。在整个研究过程中，早期联合治疗组与二甲双胍单药治疗组安全性无差异，均显示出良好的耐受性和安全性，低血糖发生率均低；两组特别