翻译：林永俊
急性胰腺炎是最常见的胃肠道疾病之一。大多数病例为轻症、自限性，病程简单。然而，10-20%的病例可能有胰腺坏死、胰周组织坏死或两者兼而有之。这部分患者可能会经历一个复杂、漫长的临床过程，如果坏死积聚出现感染，相关死亡率高达20-30%。这些患者的成功治疗需要胃肠病学家、外科医生、介入放射科医生和危重病专家以及重症护理，传染病和营养的多学科团队合作。
在过去的十年里，在理解疾病表现和自然病程方面取得了长足进步。一个专家共识小组重新分类了胰腺液体积聚（PFC）的定义，指出不仅PFC存在时间的长短比较重要，而且其内容物也很重要（SupplementaryFigure1）。同样，坏死性胰腺炎的治疗方法也在不断发展。外科清创术曾经是坏死性积聚的主要治疗方法，但现在更倾向于以经皮穿刺引流和/或内窥镜引流或清创术为主的微创治疗方法。
普遍认为，感染性坏死患者需行坏死组织引流和/或清创术，因为这类患者的死亡风险最高。对于无菌性胰腺坏死和持续不适的患者，如腹痛、恶心、呕吐、营养不良，或者伴有胃肠道梗阻、胆道梗阻、复发性急性胰腺炎、肠瘘，或持续性全身炎症反应综合征（SIRS）等并发症时，可能需要进行引流和/或清创。
然而，胰腺坏死患者的治疗除了内镜、放射学和/或外科干预的方法和时机外，还取决于其他关键问题，如影像学、液体管理、抗生素和营养支持的合理应用。急性胰腺炎治疗的循证指南认为，1A级证据支持对感染性包裹性坏死（WON）的初始微创引流，但只有1C级证据证明外科介入的适应症和时机，2C级证据支持对无菌性坏死的干预。在抗生素、营养、液体管理等各个方面只有中等强度的证据，并且在不同机构与临床专家之间，首选管理方法存在差异。
我们建议读者参考AGA“急性胰腺炎的初始治疗”的共识和指南，以便在该疾病的起始和早期阶段进行管理，并参考最近发表在本杂志上的系统综述，它全面讨论了管理重症急性坏死性胰腺炎患者的最新资料和技术。本AGA临床实践更新的目的是回顾关于胰腺坏死管理的现有证据和专家建议，并为这种严重疾病提供最佳治疗建议。
抗菌治疗
胰腺坏死感染的死亡率高达30%。因此，在胰腺坏死的治疗中，预防感染和治疗可疑或确诊的感染非常重要。当断层扫描影像显示胰腺或胰周积液里有气体时，应怀疑感染性坏死。其他可能表明感染性坏死的因素包括发热、菌血症、白细胞增多、持续不适或临床恶化。这些现象也可以出现在SIRS、持续进展的胰腺炎或胆管炎，因此仅根据临床参数很难将感染性坏死与这些情况区分开来。
当怀疑感染性坏死时，推荐使用能穿透血胰屏障的广谱抗生素。这些药物包括碳青霉烯类、喹诺酮类、甲硝唑和第三代或更高一代头孢菌素。计算机断层扫描（CT）引导下的经皮穿刺取得坏死积聚的标本送检革兰氏染色和培养，可以证实感染。然而，在绝大多数情况下，并非必要。此外，假阴性也有可能，理论上存在污染无菌坏死区域的风险。CT引导下的活检可能有助于指导抗生素的选择，例如，在怀疑感染性坏死的患者中，尽管使用了抗生素，但病情持续恶化，可行CT引导下活检。
关于抗生素在预防感染性坏死中的作用，存在许多争论。然而，多个前瞻性、随机、双盲对照试验表明，在重症急性坏死性胰腺炎患者中，预防性广谱抗生素的使用对感染性坏死、全身并发症、死亡率或手术干预需求没有影响。此外，胰腺坏死患者预防性使用抗真菌治疗也缺乏证据支持，因此不推荐常规使用。
营养
营养的作用在过去数十年一直存在激烈的争论。过去人们普遍认为，如果胰腺受到口服或肠内营养的刺激，急性胰腺炎患者将面临临床进程恶化的风险，并且可通过全肠外营养和禁食而从“胰腺休息”中获益。然而，这些理论在基本被证伪。
大多数重症和/或坏死性胰腺炎患者都是急性病，处于高代谢状态，并受到多种代谢和系统紊乱的影响。胃肠道粘膜完整性降低，随后肠道通透性增加，肠道动力下降，细菌过度生长的风险增加。这些因素都会导致细菌移位的增加和感染性胰腺坏死的高风险。肠内喂养可以减轻这些影响。
对于没有恶心、呕吐、肠梗阻或肠梗阻迹象的患者，应立即开始尝试经口进食。对于不能耐受口服的患者，应在最初的24-72小时内首选早期肠内营养支持（Figure1）。许多研究表明，重症胰腺炎患者早期肠内营养明显改善预后。在一项前瞻性随机研究中，Petrov等人证实，与接受全肠外营养（TPN）的患者相比，接受全肠内营养（TEN）的患者胰腺感染并发症（20%vs.47%）、多器官衰竭（20%vs.50%）和死亡（6%vs.35%）的发生率显著降低。同样，Wu等人证实，与TPN相比，TEN组的器官衰竭（21%vs.80%）、多器官衰竭（15%vs.65%）、手术需求（22%vs.80%）、胰腺感染坏死（23%vs.72%）和死亡率（11%vs.43%）显著降低。
虽然很明显，TEN是重症胰腺炎患者的首选营养支持方法，但首选的喂养途径仍存在争议。许多小型、前瞻性、随机研究表明，在感染并发症、疼痛、炎症标志物或镇痛需求方面，鼻胃管喂养并不比鼻空肠喂养差。因此，两个路径都是可以接受的，而鼻胃管（或鼻十二指肠管）也更容易放置和维护。
对于不耐受鼻肠管喂养（例如，由于鼻刺激）和/或预计长期置管（30天）的患者，应考虑在内镜下放置喂养管。能够耐受鼻胃管喂养的患者可行经皮内镜胃造口术（PEG）。对于那些不能忍受经胃喂养和/或有高误吸风险的患者，可直接经皮内镜空肠造口术（PEJ）。对于胃出口梗阻、胃排空延迟和/或持续梗阻的患者，可放置延伸至空肠的PEG管，以提供远端肠内营养外，还可以按需进行胃减压。
尽管TEN有其优点，但TPN在重症胰腺炎患者中仍有作用。因肠道梗阻或严重运动障碍而不能耐受TEN，或不能耐受鼻肠管并在经皮喂养管留置部位存在问题（例如泄漏或感染），或无法通过肠道途径达到其目标热量需求的患者，应考虑进行TPN。
经皮穿刺引流
经皮穿刺引流，或联合其他微创方法，仍然是有症状的包裹性坏死（WON）患者的重要治疗方式。经皮穿刺引流是感染性胰腺坏死的快速有效的感染源控制手段，并且，若患者病情严重以致无法耐受内镜下跨壁引流，经皮穿刺引流可为部分患者提供确定性治疗。
一项大型前瞻性、多中心、观察性队列研究表明，在经皮穿刺置管引流术治疗的患者亚组中，35%的患者不需要进一步干预。两项前瞻性随机对照试验比较了各种治疗有症状WON的方法，证明经皮穿刺引流的成功率分别为35%和51%。
当内窥镜引流不可用、不成功或技术上不可行时，应采用经皮穿刺引流。例如，当坏死延展到一个或两个结肠旁沟和/或骨盆腔，则延展的部分将无法通过内窥镜支架进行有效引流。腹膜后和/或盆腔的经皮穿刺置管不仅有助于这些延展区域的引流，还可行床边冲洗和清除坏死物质。多个大型系列研究表明，在接受内镜下引流和清创术的患者中，辅助使用经皮穿刺引流置管（管径从8Fr到24Fr）可以改善预后。
使用经皮置管引流的另一个主要优点是导管可以作为其他微创清创方法的通路，例如视频辅助腹膜后清创术（VARD）或内窥镜清创术。24Fr或更大的经皮置管引流减少了在VARD时进行解剖的需要。最后，对于急性坏死性胰腺炎早期（2-4周）怀疑或证实感染性坏死，但尚未形成坏死物包裹，且保守治疗失败的患者，经皮穿刺引流可实现安全有效的引流和感染源控制。
经皮穿刺引流术的一个主要潜在缺点是胰瘘形成的风险。一项大型前瞻性研究比较了内镜下引流术与经皮/VARD联合入路，结果显示经皮/VARD组胰瘘形成率显著高于内镜引流组（32%对5%，P0.01），然而，经皮穿刺引流联合内镜下两个双猪尾支架引流可消除胰瘘风险。
内镜下坏死组织清除术
胰腺坏死的内镜下跨壁治疗于年首次报道，并有所发展（Figure2）。胰腺坏死可影响头部、身体或尾部，可经胃镜或经十二指肠处理，但这取决于最大的积聚部分与胃或十二指肠壁的距离。胰头区的积聚物经十二指肠引流，而其他的则经胃引流。在成功率和安全性方面，两种方法似乎并无差异，尽管经胃入路是最常用的，但如果进行内镜下坏死清除术，经胃路径操作最为便利。
虽然缺乏超声内镜（EUS）和非EUS跨壁引流的大规模随机试验，但大多数专家都认为EUS引导下的跨壁路径更安全，尤其可避免出血。塑料支架和自膨胀金属支架（SEMS）广泛应用于跨壁引流。由于在SEMS之前都是使用塑料支架的，所以早期的文献大多与之相关。大直径SEMS（直径≥15mm）似乎比塑料支架有更好的坏死物质引流效果，同时还可使用内窥镜进入脓腔直接进行坏死组织清除术。新型腔内金属支架（LAMS）是SEMS的一种，由于其较短的长度（1cm）比在售的食管SEMS（通常不短于6-7cm）更适合，因此临床应用越来越多。此外，烧灼增强输送系统降低了技术难度，可免扩张置入支架、缩短手术时间，并可避免进一步清创手术。然而，最近的一项随机试验并未显示出LAMS优于塑料支架。一些内镜专家通过LAMS放置一个或多个双猪尾塑料支架，以降低坏死组织堵塞和LAMS迁移的风险。
坏死组织清创可以通过内窥镜置入鼻囊管或经皮留置引流管进行冲洗，也可通过内镜直接清创，即直接内窥镜坏死组织清除术（DEN）。是否需要清创，特别是当已放置大孔径SEMS时，应根据包裹性坏死的囊腔中存在的固体物质的程度决定。虽然病人对鼻囊管冲洗的耐受性较低，但是否需进行DEN或冲洗并不确定。同样，DEN的方法是否应该提前（在LAMS放置时）还是延迟，以及是否执行计划的和“按需”的DEN，都未明确。与使用塑料支架治疗WON患者相比，DEN可提高内镜治疗的治愈率。但是，DEN也存在严重不良事件的风险，包括空气栓塞、腔内出血和穿孔。
对WON患者进行DEN的时机仍有待探讨。传统认为需等待4周，主张等待坏死积聚包裹并成熟，这在很大程度上是从外科文献推断出来的。虽然有数据显示，升阶梯的内镜治疗和DEN从发病4周内即开始在临床上是可行的，但临床上可以等到4周后行内镜介入治疗的患者，死亡率有所降低。
支架置入的持续时间尚有争议。断层扫描研究显示，塑料支架可以一直保持在原位直到坏死积聚消散吸收，并且当主胰管破裂时，可能可以无限期留置以防止胰管断开综合征。由于有迟发性出血的报告，有学者质疑是否应长期留置LAMS，另外，任何类型的SEMS都不应长期保留。
辅助药物疗法已用于预防感染和提高清创效果，包括抗生素冲洗和过氧化氢冲洗。但与安慰剂组的对比试验并无差异，因此不做常规推荐。用于DEN的工具包括抓钳、息肉切除圈套和滤网。最近，一种便于机械清创的侵入式器械已上市，初步数据显示良好。有处理WON经验的内窥镜专家建议，考虑到胃酸有助于清创后坏死组织崩解，在跨壁引流后应避免使用抑酸药物，但尚缺乏数据支持。
胰腺坏死的外科处理
对于感染性胰腺坏死，或伴有持续性器官功能障碍或不能包裹局限的无菌性胰腺坏死患者，应考虑手术清创（Figure3）。干预的时机至关重要，由于全身炎症反应是临床发病的驱动因素（发病后2-4周内），因此在急性胰腺炎的早期阶段实施清创，其死亡率明显高于支持患者度过亚急性期再手术干预的死亡率。手术清创的目的是控制感染源，清除坏死组织，同时尽量减少外科干预本身对虚弱患者的致炎损伤。在现代，手术清创有多种方法，包括视频辅助腹膜后清创术（VARD，升阶梯）、腹腔镜和开放性经胃清创术和开放性手术清创术。每种方法都有其独特的优点和缺点，在进行个案规划时应加以考虑。具体方法的选择最好由疾病严重程度、患者生理、多学科团队的经验和专业知识以及医疗中心的资源决定。
VARD措施首先需要在视频图像引导下，将经皮穿刺导管经左侧置入腹膜后胰周液体积聚区。值得注意的是，相当数量的患者（23%至47%）仅通过经皮穿刺引流就能解决坏死的问题。在持续不能缓解的患者中，需要采取“升阶梯”的手术干预方式。在腹腔镜下由先前放置引流管形成的窦道进入腹膜后间隙，使用传统的腹腔镜器械进行视频辅助坏死组织清除。如果需要，也可在腔内留置引流管，用于术后灌洗和控制肠瘘。荷兰胰腺炎研究小组在一项前瞻性随机多中心试验（PANTER）中比较了升阶梯方法与开放性坏死组织清除术，发现两组死亡率无显著差异，但开放性坏死组织清除术组新发多器官衰竭的发生率较高（40%vs.12%），此外，新发糖尿病（38%vs.16%）和疝（24%vs.7%）的发生率也较高。VARD措施最适合于坏死分布范围扩大延伸至左侧结肠旁沟的患者，对肠系膜右侧坏死无效。
外科经胃清创术与内镜下经胃清创术的概念相似，并借鉴了囊肿胃吻合术的经验。通过腹腔镜或开放手术均可完成，包括胃前部切开，进入胃后壁，继而进入坏死腔。与内窥镜手术相比，丰富的外科器械使外科清创操作相对简单易行。术中留置鼻胃冲洗管穿过胃后切口进入坏死腔，用于术后灌洗。胆源性胰腺炎患者可同时行胆囊切除术。数个单中心小样本系列研究也证明了经胃路径的有效性和低并发症发生率。在胰管离断综合征的情况下，相对大孔径的囊肿胃吻合术具有持续的胰瘘肠内引流的潜在益处。经胃途径是最适用于中心性坏死的患者，但坏死区域若延伸至结肠旁沟则清创可能不能彻底。
即使在现代，开放性外科清创术在胰腺坏死的治疗中仍扮演着重要的角色。开放性清创术需要剖腹手术，进入坏死囊腔，对坏死组织进行温和钝性清创。胆源性胰腺炎可同时行胆囊切除术。如果需要，留有大口径的引流管用于术后灌洗和控制肠瘘。尽管有一项随机试验显示开放性坏死切除术的并发症发生率比升阶梯外科手术干预高，但多个单中心系列研究已经证明开放性坏死切除术的有效率和并发症发生率是可接受的。因为接受开放性清创术患者的病情通常更为严重，除了随机对照试验之外，其他的比较研究结果应慎重考虑。如果病人有大量坏死，并延展到整个腹部，开放性清创术可能是最好的选择。
胰管离断综合征
在一部分重症急性胰腺炎患者中，主胰管坏死和断裂可导致左侧胰腺（体/尾）和胃肠道之间缺乏连续性。这种胰管离断综合征（DPDS）可导致持续性胰瘘，通常表现为胰周积液。认识到这种情况对治疗决策很重要（SupplementaryFigure2）。DPDS的标准治疗方法是手术切除离断的胰腺。远端胰腺切除术可以在亚急性期实施（起病后30-60天内），同时进行清创，这种干预措施虽可能会导致相对较高的围手术期不良反应（包括围手术期输血、术后输血、胰瘘、住院时间延长、需要再次入院等），但干预指征明确且简化整体病程。或者，胰腺坏死初始可以通过经皮、内窥镜或微创手术处理，在患者病情好转后的几个月内，通过计划性的选择性远端胰腺切除术治疗胰腺坏死。由于严重的炎症和纤维化改变了正常组织结构，包括潜在的脾静脉血栓形成和脾静脉高压，这些切除术即使可以择期进行，也通常通过剖腹手术进行，同时行脾切除术。由于即使没有胰腺切除，DPDS后仍有相当大比例的患者出现新发糖尿病，因此如果切除的胰腺残余物相当大，可以考虑同时进行自体胰岛移植，以保持内分泌功能。
DPDS的微创治疗方法，如内窥镜和微创外科技术，在不断探索的过程中持续发展。超声内镜引导下经壁支架置入术已成为治疗DPDS的有效方法。长期（永久）留置跨壁支架的安全性和有效性是一个重要的研究领域。但支架移位、支架阻塞或支架断裂导致感染或囊肿复发的真实发生率尚不清楚，以现今的经验看来长期留置跨壁支架是可行的。如今可以明确的是，内窥镜下跨壁支架置入术可作为治疗DPDS的首选方法，以避免外科手术并发症。有另一种选择是通过腹腔镜或开放性经胃清创术来处理DPDS的初始坏死。理想情况下，清创术中的囊肿胃吻合术可以作为左胰腺残端的持续内引流途径，无需额外干预。
内窥镜升阶梯治疗------一种新兴模式
升阶梯治疗最初是作为一种替代开腹坏死切除术治疗感染性胰腺坏死的创伤更小的疗法。它包括经皮穿刺引流，继而进行微创腹膜后坏死切除术。当升阶梯疗法失败时，行开放性坏死组织清除术。这种微创方法降低了发病率和死亡率，最近一项研究在长期（平均86个月）随访中显示升阶梯疗法具有相对优越性。
最近，荷兰进行了一项对于感染性坏死患者的多中心随机对照临床试验。患者被随机入组内镜或升阶梯疗法，虽然开放性坏死切除没有进行。两组都可以根据需要接受内镜或经皮穿刺治疗。内镜下路径包括EUS引导下的腔内引流，继而在有必要时进行DEN。最初的跨壁引流包括EUS引导下放置两个7-Fr支架和一个鼻囊冲洗导管。虽然内镜下升阶梯疗法在减少主要并发症或死亡率方面并不优于外科升阶梯疗法，但内镜组的胰瘘发生率和住院时间较低。在本研究中，大口径SEMS很可能优于小口径支架。在美国进行的一项单中心试验将66名确诊或疑似感染性包裹性坏死的患者纳入，并将患者随机分为微创手术或内窥镜升阶梯疗法（腔内引流，不论是否行坏死组织清除术）从两个7-Fr支架开始，继而使用15mmLAMS。主要终点，即6个月随访期间主要并发症或死亡，在接受内窥镜手术的患者中达到11.8%，在接受微创手术的患者中达到40.6%（RR：0.29；95%CI:0.11-0.80；P=0.）。虽然死亡率没有显著差异，但28.1%的外科微创阶梯疗法的患者发生胰瘘或肠瘘，而内镜手术组没有一例出现肠瘘或胰瘘（P=0.）。综合这些试验研究，证实了内镜下的升阶梯治疗模式是感染性胰腺坏死的一线治疗方法。
多学科诊疗模式的必要性
胰腺坏死患者在专业医疗中心进行治疗是最有效的，这些中心有营养学家、重症医学专家、介入放射专家、高级内窥镜专家和胰腺外科专家，他们在以多学科合作的方式管理这个复杂的疾病方面具备专业素质。虽然学科之间的专业知识和方法总有不同，但对于感染或胰腺坏死所致的严重症状的患者，经皮穿刺引流仍然是疾病早期重要的辅助或确定性治疗方法。同样，EUS引导下的引流和DEN对包裹性坏死的处理也是必要的，尤其是在LAMS已上市的时代。对于这种复杂而严重的疾病，利用微创和开放性手术方法进行清创的升阶梯疗法是重要和有效的干预措施。
Figure1：重症急性胰腺炎坏死的营养治疗流程图。（GOO：胃出口梗阻；NG：鼻胃管；NJ：鼻空肠，TEN：全肠内营养，PEG：经皮内镜胃造口术，PEG-J经皮内镜经胃空肠造口术，PEJ：经皮内镜空肠造口术）。
Figure2：有强烈引流和/或清创术指征的包裹性坏死患者中，内镜下治疗的建议流程图（LAMS：腔内金属支架，DEN：直接内镜下坏死组织清除术）。*根据最佳实践建议10，大量坏死物积聚的DEN应在具备专业内镜中心、介入放射学和外科手术支持的医疗中心进行。
Figure3：重症急性胰腺炎和坏死的急性期和晚期患者管理的决策树概述，包括在需要时进行引流和/或清创的多学科协作方法
SupplementaryFigure1：急性胰腺炎及相关液体积聚的分类。根据急性胰腺炎分类工作组（经修订的亚特兰大标准）的国际共识
SupplementaryFigure2.重症急性胰腺炎合并左胰腺残端离断的路径
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