疾病解读?第15期?丙酸血症
案例一
患儿，男，46天，因“间断呕吐43天”入院。患儿于43天前无明显诱因出现呕吐，伴气促，偶有鼻塞、打喷嚏，无明显咳嗽及喉中痰鸣，无发热、发绀，医院诊断为“新生儿肺炎”，予以抗炎、对症等处理后，无明显好转。患儿自起病以来精神状态较差，食奶欠佳。父母体健，非近亲结婚，否认家族遗传疾病史。
3次血MSMS均提示：C3、Gly、C3/C0、C3/C2明显增高，提示丙酸血症。
尿GC-MS：3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸和甲基枸橼酸特异性显著增高，考虑丙酸血症，伴酮症。
基因检测结果：受检者PCCB基因突变。
最后诊断：丙酸血症
入院后给予抗感染、左卡尼汀改善代谢，精氨酸降血氨，并建议给予不含异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊配方奶粉喂养，经上述处理后，患儿精神、食纳好转，病情好转出院。
案例二
患儿，男，15个月。因呕吐6d、精神差伴发热4d入院。父母体健，非近亲结婚，无遗传代谢性病史及家族史，其兄姐均于生后数日因拒乳死亡。患儿于发病前曾进食大量海虾。患儿发病后于外院检查示重度代谢性酸中*及低钾血症，经纠酸等对症治疗病情无好转，以肾小管酸中*入院。
血MSMS：C3、C3/C2、C3/C0及甘氨酸均明显高于正常；
尿GC-MS：尿中甲基枸橼酸、3-羟基丙酸及甘氨酸排泄量分析值/基础值倍率亦明显增高；
最后诊断：丙酸血症。
入院后给予枸橼酸钠钾纠正酸中*及低钾血症，补充热量及热卡，积极控制感染及甘露醇降颅压，但代谢性酸中*及临床症状仍无改善，诊断明确后予限制蛋白饮食、补充左旋肉碱及营养脑细胞治疗，但患儿仍处于昏迷状态，家属放弃进一步治疗。
01
概述
丙酸血症(propionicacidemia,PA,OMIM)是支链氨基酸和偶数链脂肪酸代谢异常的一种较常见的有机酸血症，为常染色体隐性遗传病，又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症(Propionyl-CoAcarboxylasedeficiency)、酮症性高甘氨酸血症(Ketotichyperglycinemia)或丙酸尿症(Propionicaciduria)。PA由编码线粒体多聚体酶丙酰CoA羧化酶(PCC)基因PCCA或PCCB缺陷所致。PCC缺乏可导致体内丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。
02
流行病学
PA的患病率种族和地区差异化明显，总患病率在国外不同人种之间为1/10万~/10万，我国的发病率大约为0.6/10万~0.7/10万。医院筛查76万例新生儿，患病率为0.5/10万，医院筛查近13万例，患病率为0.7/10万，医院转化医学实验室检测近10万例样本确诊1例，发病率约为1/10万。
03
发病机制
丙酰CoA羧化酶(propionyl-CoAcarboxylasePCC)是位于线粒体内的一种生物素依赖的羧化酶，催化丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA，甲基丙二酰CoA最终转化为琥珀酰CoA进入三羧酸循环；丙酰CoA是某些支链氨基酸（异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸）、奇数链脂肪酸和胆固醇的常见氧化降解产物，主要产生于肝脏、肌肉、肾脏、大脑。肠道细菌代谢也是丙酸的一部分来源，其产生的丙酸同样经PCC代谢降解。
PA是由于丙酰CoA羧化酶活性缺乏，导致丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA受阻，引起体内丙酰CoA在体内堆积，激活旁路代谢途径，从而生成大量的丙酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等，引起机体损伤。
主要病理生化机制：
1）酮性代谢性酸中*：线粒体能量障碍，干扰正常酮体的利用，引起酮症和代谢性酸中*。
2）高甘氨酸血症：抑制了甘氨酸降解途径中的一个或多个蛋白。
3）高氨血症：丙酰CoA羧化酶能够有效地抑制N-乙酰谷氨酸的合成。N-乙酰谷氨酸是氨甲酰磷酸合成酶-1的变构激动剂。氨甲酰磷酸合成酶-1若失去活性，导致尿素循环障碍，血氨增高。
4）肉碱缺乏：内源性游离肉碱与丙酸结合后可形成丙酰肉碱，引起PA患者血、尿中继发性肉碱缺乏。
丙酸血症患儿的血生化指标（如血pH值、血氨的水平、血乳酸的水平、血甘氨酸的水平）及血气指标（如血丙酰肉碱的水平、血甘氨酸的水平）均存在异常的情况。
04
遗传学
丙酰CoA羧化酶是由α、β2个亚单位组成的α6β6多聚体,2个亚单位编码基因分别为PCCA(MIM)和PCCB(MIM)。PCCA或PCCB突变均可导致丙酰CoA羧化酶活性缺乏。PCCA和PCCB突变类型在不同种族人群中存在明显差异，已报道突变分别为种和种（