作者：申悦竹吴成医院心内科
点评专家：陈医院心内科
研究背景ESC｜AKCEA-APOCⅢ-LRX载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）主要在肝脏中合成，被认为是人体脂蛋白代谢的关键调节因子，通过依赖脂蛋白脂肪酶（LPL）介导的和非LPL介导的作用机制对甘油三酯水平进行调控，apoC-Ⅲ在较高浓度时，会抑制肝脂酶活性，从而降低极低密度脂蛋白（VLDL）向中等密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）的转化，并影响高密度脂蛋白（HDL）重构，同时血浆apoC-Ⅲ水平异常升高也是富含甘油三酯的脂蛋白清除的阻碍。在接受降脂治疗的患者中，高甘油三酯血症与残余心血管风险（CVD）增加有关，apoC-Ⅲ通过增强血管壁的炎症反应而直接发挥其致动脉粥样硬化作用，apoC-Ⅲ的功能缺失突变导致甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平降低，HDL-C升高，心血管疾病(CVD)风险降低40%，目前流行病学研究表明apoC-Ⅲ水平可预测CVD风险。
AKCEA-APOCⅢ-LRX是一种apoC-ⅢmRNA靶向的反义寡核苷酸（ASO），它是二代n-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的ASO，可与肝细胞上的非唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合，增强细胞内摄取，从而以较低剂量实现与未偶联ASO相似的治疗效果。既往AKCEA-APOCⅢ-LRX的一期研究结果显示，在甘油三酯水平升高患者中，apoC-Ⅲ、甘油三酯和致动脉粥样硬化脂蛋白的减少与HDL-C的增加呈剂量依赖性。
研究设计ESC｜AKCEA-APOCⅢ-LRX这是一项多中心、随机双盲、剂量范围确定的二期研究，共入组例（图1）。
图1.研究设计和入组情况
主要的入组标准：
1、空腹血浆甘油三酯水平为≥和≤mg/dl（≥2.3和≤5.7mmol/L）；2、确诊的CVD（包括CAD、PAD、或卒中/TIA）；3、CVD高危人群：1）需要治疗的2型糖尿病（DM）；2）年龄≥50岁；3）存在至少一个额外的CV危险因素：（男性≥55岁,女性≥65岁，或目前吸烟或需要治疗的高血压病）；4、对于已知CVD危险因素需进行标准化预防治疗者。主要的排除标准：
1、急性冠状动脉综合征，心脏手术，血运重建治疗或3个月内的卒中/TIA；
2、NYHA分级的Ⅲ级和IV级心力衰竭；
3、高血压病控制不佳；
4、1型糖尿病，新确诊2型糖尿病，或降糖治疗后出现预期改变；
5、eGFR60ml/min/1.73m2，UPCR≥0.25mg/mg，ALT/AST2倍ULN，总胆红素1.2倍ULN，血小板计数正常值下限，LDL-Cmg/dl（3.4mmol/L）。
终点事件：
主要终点事件为比较AKCEA-APOCⅢ-LRX组与安慰剂组空腹甘油三酯较基线平均百分比的变化情况，初步分析时间点为6个月。
次要终点事件为初步分析时间点包含以下内容：与基线相比，apoC-Ⅲ、VLDL-C、非HDL-C、LDL-C、apoB、HDL-C和apoA-Ⅰ的变化百分比；血清TG达到≤mg/dl（≤1.7mmol/L）的患者比例。
研究结果ESC｜AKCEA-APOCⅢ-LRX1、基线特征分析（表1）
表1.患者基线资料分析
2、主要终点事件分析
AKCEA-APOCⅢ-LRX组和安慰剂组进行比较，通过ANCOVA模型分析，以治疗组为固定因素，甘油三酯对数转换基线为协变量，采用多重插补模型对缺失数据进行随机填补，分析6个月后各亚组甘油三酯较基线变化情况，AKCEA-APOCⅢ-LRX亚组较安慰剂组甘油三酯水平出现明显减低，差异有统计学意义。结果如下（图2）：
图2.主要终点事件
3、次要终点事件分析
与安慰剂组相比，apoC-Ⅲ、VLDL-C、non-HDL-C水平降低，HDL-C、apoA-Ⅰ水平升高（图3），且有统计学差异。
图3.次要终点事件分析
4、不良事件发生情况
AKCEA-APOCⅢ-LRX组中最常见的不良事件是注射部位红肿（表2）。
表2.不良事件分析
5、治疗中血小板计数、肝功能及肾功能情况
AKCEA-APOCⅢ-LRX治疗中对血小板计数、肝肾功能较安慰剂组没有显著差异（表3）。
表3.血小板计数、肝功能及肾功能情况
研究结论ESC｜AKCEA-APOCⅢ-LRX1、与安慰剂组相比，AKCEA-APOCⅢ-LRX治疗可使apoC-Ⅲ水平和甘油三酯水平呈剂量依赖性降低74%和62%。
2、使用最大剂量AKCEA-APOCⅢ-LRX治疗时，91%的患者甘油三酯水平可达到mg/dl(1.7mmol/L)。
3、AKCEA-APOCⅢ-LRX治疗后VLDL-C、non-HDL-C和apoB水平显著降低，HDL-C水平明显升高。
4、AKCEA-APOCⅢ-LRX治疗显示出良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件是注射部位红肿，并且在临床治疗中对血小板计数没有显著影响。
5、研究结果显示apoC-ⅢmRNA靶向治疗可能降低高甘油三酯血症患者的CVD残余风险。
专家点评点评专家：陈俊教医院心内科副主任医师，毕业于北京协和医医院，医学博士；美国加州大学心脏影像博士后。从医20余年，对冠心病临床、科研有深入研究。近年来发表冠心病临床相关文章40余篇，其中以第一/通讯作者发表被SCI收录文章10篇，EI收录文章8篇，中华等中文核心收录文章10篇。参编中文专著2部，英文1部。//////////
apoC-Ⅲ的特性以及其在脂质代谢中的重要作用促进了针对apoC-Ⅲ抑制治疗研究的发展，目前国际上认可的Volanesorsen是抑制apoC-ⅢmRNA翻译的反义寡核苷酸，已被证实能有效地降低血浆apoC-Ⅲ和TG水平，被批准用于饮食控制和现有的降甘油三酯疗法控制不佳、存在胰腺炎高风险、家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的治疗。其他apoC-ⅢmRNA靶向治疗药物也在快速研发中。虽然相关研究表明血浆apoC-Ⅲ水平与CVD风险的增加有关，进一步的遗传研究也表明，apoC-Ⅲ的功能缺失突变导致出现以TG和VLDL水平降低为特征的脂质谱，提示有可能减少CVD的发病几率，但apoC-Ⅲ是否直接参与动脉粥样硬化过程或能否作为治疗动脉粥样硬化的靶点药物开发仍需进一步研究。
美国心脏学会期刊ATVB最新发表研究发现在apoC-Ⅲ基因敲除动脉粥样硬化模型兔中apoC-Ⅲ的缺失能够显著降低血浆中TG的水平，使动脉粥样硬化面积显著减少，抑制粥样硬化斑块中巨噬/泡沫细胞的堆积和平滑肌的增殖，同时抑制氧化修饰的低密度脂蛋白（oxLDL）和炎症标志物C反应蛋白（CRP）的沉积，这为apoC-Ⅲ抑制动脉粥样硬化在CVD中的作用提供了新的理论依据。此次ESC会议关于AKCEA-APOCⅢ-LRX的二期研究显示AKCEA-APOCⅢ-LRX可降低高甘油三酯血症与心血管疾病患者中甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白水平，降低高甘油三酯血症患者的CVD残余风险，且具有较高的安全性，为降低apoC-Ⅲ水平的靶向药物研究提供了临床数据支持。我们更加期待靶向apoC-Ⅲ抑制疗法有望成为新的降脂疗法广泛应用于临床。
团队介绍医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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