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朋友们，大家好！
这是拓哥的糖尿病专题系列，介绍糖尿病的概况、胰岛素的发现、生产技术沿革和胰岛素加强版与类似物，和治疗T2D的7大原理，10大类药物。
第1期到第13期，咱们介绍了糖尿病的基本致病原理和流行分布状况，Insulin/胰岛素的发现和生产技术沿革，Insulin/胰岛素加强版和InsulinAnalog/胰岛素类似物，治疗糖尿病的传奇药物Metformin/二甲双胍，Alpha-glucosidaseinhibitors/甲型糖苷酶抑制剂，Amylinanalogues/胰淀素类似物，Amylin创始人明星企业家HowardGreene和Pramlintide/普兰林肽曲折的研发故事，AmylinPharmaceuticals后续发展和董事会席位争夺大战，Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物，Glinides/格列奈类药物，Incretin:Glucagon-LikePeptide1(GLP1)、GastricInhibitoryPolypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽，今天咱们继续，介绍Glucagon-LikePeptideanalogsandagonist/升糖素类多肽类似物和激动剂。
一、糖尿病药物总体介绍
正如咱们第一期所说，T1D自身的胰岛细胞被干掉了，所以必须依赖外界给的Insulin/胰岛素，而T2D则是起因于Insulin/胰岛素抵抗，后来胰岛细胞累挂了之后，也会需要外界注入Insulin/胰岛素。所以，治疗糖尿病的药物，绝大部分都是针对T2D，有少数可能同时也对T1D管用。下面咱们介绍的药物，如不特别说明，都是治疗T2D用的。
治疗T2D的原理，围绕着葡萄糖进入人体到被排出体外的流程，大致可以分为下列7种：
减缓、减少葡萄糖被吸收进入血液
降低血液中葡萄糖的浓度
直接促进Insulin/胰岛素分泌
间接促进Insulin/胰岛素分泌
提高身体细胞对Insulin/胰岛素的敏感度
增加身体细胞对葡萄糖的需求
减少肾脏对葡萄糖的重吸收
按照作用的原理，T2D治疗药物大致分为如下10类：
Biguanides/双胍类(原理1,2和5)
Alpha-glucosidaseinhibitors/甲型糖苷酶抑制剂(原理1)
Amylinanalogues/胰淀素类似物(原理1)
Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物(原理3)
Glinides/格列奈类药物(原理3)
Incretin:Glucagon-LikePeptide(GLP1)、GastricInhibitoryPolypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽(原理3)
Glucagon-LikePeptideanalogsandagonist/升糖素类多肽类似物和激动剂(原理3)
DiPeptidylPeptidase-4(DPP-4)inhibitors/二肽基肽酶-4抑制剂(原理4)
Thiazolidinediones/噻唑烷二酮类(原理6)
Sodium-glucosetransportprotein2(SGLT2)inhibitors/钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(原理7)
今天咱们介绍原理3的Glucagon-LikePeptideanalogsandagonist/升糖素类多肽类似物和激动剂。
二、GLPanalogsandagonist/GLP类似物和激动剂
上周，咱们介绍了人体内天然的Incretins:GLP-1和GIP，它们虽然降糖效果出众，尤其是GLP-1，能：
促进Insulin/胰岛素表达和分泌，促进Beta细胞生长
抑制Glucagon的合成(原理不详)
抑制胰腺消化液分泌，减缓胃清空的速度和胃酸分泌
抑制食欲(GLP1R在大脑也有，不过具体原理不详)和小肠吸收
有益于心血管健康(GLP1R在心血管系统广泛分布)
有免疫调节的功能(原理不详)
增强肾功能排泄能力
跟T2D病人的需求完美搭配，但最大的缺点是——在体内很快就被Dipeptidylpeptidase-4(DDP-4)/二肽基肽酶-4分解掉了，半衰期只有1-2分钟。
于是，跟“改造Insulin/胰岛素使之更持久”一个思路，人们改造GLP-1和GIP，得到更持久的Glucagon-LikePeptideanalogsandagonist/升糖素类多肽类似物和激动剂~
这里要说明一下，Analogs/类似物，指的是这些药跟GLP-1和GIP很像，而Agonist/激动剂指的是这些药，能够和GLP-1和GIP对应的受体GLP-1R和GIP-R结合，能够使这些受体“激动”的药剂——这是同一种药品针对不同对象的两种叫法，不是不同的药哈~
GLP-1和GIP，同样是Incretins，在制药界，GLP-1集万千宠爱于一身，而GIP则没人搭理！为啥呢？
哈哈，因为GLP-1比GIP效力更高，而且早期实验发现，在T2D病人中，GIP促进Insulin/胰岛素分泌的功能受到损伤，而且高血糖会导致GIP-R的表达量下降(雪上加霜啊！)，因此除了早期的一些尝试外，制药研发主要围绕GLP-1。
不过，后来随着发现Incretins有利于心血管健康，人们又开始尝试GLP-1analogsandagonists和GIPanalogs联合用药，或者把两种蛋白连一块等各种操作，现在正在紧张的研发当中，祝他们好运吧~
下面隆重推出主角，GLP-1analogsandagonists/升糖素类多肽1类似物(GLP-1R受体激动剂)！它们的原理就是模仿GLP-1，激动GLP-1R受体，来达到降糖等神奇效果。
三、Exenatide/艾塞那肽
文章开头，咱们提到人们要改造GLP-1，事实上，第一款GLP-1analogsandagonists/升糖素类多肽1类似物(GLP-1R受体激动剂)是上帝他老人家改造的，后来的那些才是人造货！今天，咱们就来聊聊第一款GLP-1R受体激动剂Exenatide/艾塞那肽/BYETTA/BYDUREON的故事~
嗯，熟悉名字哇，所以要研究糖尿病领域，AmylinPharmaceuticals是必须要看的哈~
故事要从一位叫JohnEng的糖尿病医生说起。(请原谅这张低清晰度的头像，这位Eng医生很低调，这是拓哥在网上能找到的唯一头像)
Eng毕业于哥伦比亚大学医学院，医院做住院医，于年来到曼哈顿岛北边的VeteransAffairsMedicalCenter(VAMC)/老兵事务医疗中心，
就此在这里扎根，在治疗糖尿病人的同时，也做一些基础科学研究。
而在VAMC，还真有一位基础科研大牛，那就是因发明了Radioimmunoassay/放射性免疫测定法而在年获得诺贝尔奖的RosalynYalow(-)，
她的一大研究领域，就是使用她发明的Radioimmunoassay/放射性免疫测定法，从各种动物中寻找新的激素。
Eng就在Yalow的实验室工作，做基础研究，改进Radioimmunoassay/放射性免疫测定法，研究各种动物身上的激素。80年代末，Eng读到了NIH在80年代初的一项研究结果，发现某些蛇和蜥蜴的*液会让胰腺发炎。Eng对其中一种叫GilaMonster/美国*蜥(抱歉，没有配图，拓哥很怵这类动物)*液里的激素，特别感兴趣——他新开发了一个Radioimmunoassay/放射性免疫测定法，用来测测这个*液，感觉有戏。于是他从犹他州的一家蛇馆，订购了一些烘干保存好的*液样品。
转眼到了年，Eng研究发现，这个美国*蜥的*液，含有两种不同的物质，其中一种是首次发现，他把它命名为Exendin-4。Eng还发现Exendin-4跟年被发现的GLP-1的性质很像，而当时麻省总院(MGH)有科学家正在研究用GLP-1治疗糖尿病。真如咱们前面介绍的，GLP-1的死穴就是在体内降解太快，没法当药用。而Eng发现Exendin-4的降解速度比GLP-1慢得多！作为糖尿病医生的Eng，知道自己捡到大瓜了！
VAMC这类研究机构，都有专门的专利办公室来评估和处理这些由它们资助而产出的科研成果。Eng也把他的发现提交到VAMC，医院医院，你这个成果没有解决专门针对老兵的病痛，我们不感兴趣。
Eng知道手里东西的价值，但是也知道，如果没有专利保护，不管这药多好，药厂都不会冒险大力投资的——毕竟，辛辛苦苦做完临床实验，然后别人突然掏出专利把瓜摘走了，谁也不愿意呀——所以，没有专利保护，手里的宝贝就没法转化！
那就弄专利呗，这还不简单！可是，在美国申请专利得先请律师，而每个月的律师费是一笔不菲的开销——请注意，Eng当时也就是一个普通的医生和研究员，律师费对他的家庭是一笔很大的开销。更让人压力倍增的是，每月一次的律师费账单看不到尽头，因为不知道专利啥时候批。
2年后，专利终于批下来了，进入下一关，转化！Eng给所有他知道名字的药厂都打了电话，说他有一个开发糖尿病药物的专利。但是，大药厂决策慢，而且厌恶风险，所以Eng一直没啥进展，有点沮丧——前面请律师花了那么多钱，要是转化不了不就砸自己手上了嘛~
转眼到了年9月，AmericanDiabetesAssociationAnnualMeeting/美国糖尿病协会年会在三藩召开，Eng也在会场摆了展板，介绍他的发现。
这时候，Amylin病理学总监AndrewYoung(此young非彼杨，这是老外哈)读了Eng的展板，觉得很有意思——因为Amylin也在研究GLP-1analogsandagonists，但是搞不出来——而Eng的Exendin-4在4-24小时内都不会降解！
而就在展板的另一头，EliLilly的一个研究人员也探头过来观看——竞争开始啦！Young赶紧找到Amylin也在会场的研发、市场和BD总监，说明情况。取得一致意见后，Young让SanDiego的同事赶紧买Exendin-4来进行测试，同时立即开始和Eng商议合作事宜。
4个星期后，Amylin邀请Eng到SanDiego访问，此时，Amylin已经发现了Exendin-4的一些额外性质，提升了它的价值。Eng也很喜欢Amylin所有关键决策人在一个会议室，简洁高效的沟通决策模式。
随后，EliLilly也邀请了Eng，让他和公司各大部门的头头一人聊了半个小时，“Ifeltlikeitwasajobinterviewformy
首先说一下这个血浆成“猪油色”，看清楚了啊，是血浆！血浆！
（患者血浆）
这个姑娘的血浆颜色的确是有点不正常的，综合各大媒体的报道，我们大致可以梳理出这样一个病例故事：
患者27岁女性，既往体健，饮食生活方式不健康（喜欢吃外卖，体型也有点胖，不爱运动）。一周前，饭后出现腹部疼痛，以右上腹为著，同时伴恶心、呕吐。当时未予以在意。患者休息两天后，腹痛未有明显好转，并出现呼吸困难。医院，入院查CT示：胰腺渗出。入院诊断：急性胰腺炎。血浆置换治疗后的「患者血浆」
经过消化道外科医生会诊，判断很可能是由高脂血症引起的急性胰腺炎。必须马上治疗，否则很容易转成重度胰腺炎，极有可能危及生命。
对于由高脂血症引起的疾病，首先应该进行血浆置换（血浆置换：将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液）。
这次血浆置换足足输了ml的血浆，相当于把患者体内的血换了一半。
置换后的血浆真是触目惊心，跟固体猪油一个颜色，而正常人的血浆则是淡*色透明状的，类似橄榄油。幸运的是，经过两次的血浆置换，这位姑娘已经转危为安，转到了普通病房。
左为患者过滤出的血浆颜色，右为正常血浆颜色
看到这里，很多人不禁感叹，年纪轻轻的姑娘血浆怎么浑浊到如此地步？
事情是这样的。这位姑娘是一位公司职员，由于公司没有食堂，父母也不在身边，嫌外出吃饭麻烦，所以一日三餐基本都叫外卖，而且还偏爱麻辣烫、水煮鱼等油腻食物。
另外，她还特别喜欢吃动物内脏，对水果和蔬菜不感兴趣，也不怎么运动，长此以往，血脂、血压、血糖都比较高，此次意外就是由高脂血症引起了急性胰腺炎。
爱吃油腻食物
爱吃甜食
暴饮暴食
大量喝酒
久坐不运动
当人们长期摄入高糖、高油食物，加上久坐不运动，人体新陈代谢就会变慢，体内脂肪、葡萄糖没有及时得到分解，就会囤积到脂肪组织和血液里，引起高血脂症。所以跟个人饮食习惯有极大关系。
轻度高血脂容易引发疲劳，使人长期处于亚健康状态。严重的就会对血管造成影响，血脂浮在血管壁上形成斑块，造成血管堵塞，到一定年纪之后，还会导致动脉硬化、心脑血管阻塞、冠心病等疾病（常见的猝死原因之一）。
平衡饮食，控制体重，少吃高胆固醇、高油高盐、高碳水化合物等食物，多吃水果蔬菜；适量运动，即使工作忙碌也要抽出时间做锻炼，特别是对于现在的年轻人来说，上班时间一坐就是一天，晚上吃完饭就是葛优躺，长此以往，会诱发各种疾病。
对于靠单纯生活方式仍不能达到理想效果的高脂血症患者来说，根据指南推荐，为降脂达标，临床上应首选他汀类药物，不仅能有效降低血脂，还能预防心血管意外事件。
总之,小编建议，外卖可以吃，但绝对不能顿顿吃，有条件还是自己做饭吧~
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