消化系统常用实验室检查主要包括粪便常规和隐血试验、肝脏生化指标、胰腺外分泌酶、肝炎病*指标和肿瘤标志物等实验室检查，有助于对消化系统疾病的筛查、诊断、疗效观察及预后判断。
第四节消化系统常见肿瘤标志物检查及意义
肿瘤标志物(TumorMarker)是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。常用的消化系统肿瘤的标志物主要包括：蛋白质类肿瘤标记物（如AFP、CEA等）和糖类抗原肿瘤标记物（CA19-9、CA72-4、CA、CA50等），还有SCC等。然而，绝大多数肿瘤标志物的器官特异性不强，有很多检测影响因素，尚不能作为肿瘤特异性早期诊断的标志物，临床应用存在较多的问题。为此，本节在介绍各种常见消化道肿瘤标志物后，专题讨论消化系统肿瘤标志物检测中存在的问题与对策，希望提高对消化道肿瘤标志物的认识。
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蛋白质类肿瘤标志物
一、蛋白质类肿瘤标记物
（一）甲胎蛋白（AFP）
在胎儿时期存在，出生后下降，正常人5μg/L，肝细胞发生癌变后明显升高，是诊断原发性肝细胞癌的常用指标。?
25μg/L(25ng/mL)
血清AFP增高主要见于原发性肝细胞癌及其相关状态的鉴别诊断。
1.原发性肝细胞癌：
（1）一般认为，AFP大于μg/L、且持续4周者，或AFP在～μg/L、持续8周者，在排除其它引起AFP增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，应该高度怀疑原发性肝癌；结合CT、磁共振（MRI）和肝血管造影发现明确占位者，可以明确诊断。
（2）鉴别诊断：①AFP不高者不能排除原发性肝癌，如果影像学检测有明确占位，需要结合其他检测，包括肝脏穿刺活检等，明确肝脏占位病变性质。②肝转移癌患者AFP也可增高，但升高的幅度不如原发性肝细胞癌那样高，AFP一般低于-μg/L，结合AFP异质体和寻找原发性肿瘤病灶可以鉴别诊断。（3）动态观察：肝癌手术治疗后AFP水平，如果明显下降，是预后良好的一个标志。
2.生殖系统胚胎瘤：恶性畸胎瘤。
3.消化道癌有部分增高。
4.妊娠：妇女妊娠3个月后，开始升高，7-8个月达高峰，一般在ng/mL以下，分娩后3周恢复正常。孕妇血清中异常增高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能。
5.急、慢性肝炎有一过性AFP增高。同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后AFP也随之下降，血清AFP浓度常与转氨酶呈平行关系。
6.肝硬化患者血清AFP浓度多在25～ng/mL之间，一般在2个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；如果AFP浓度在ng/mL以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而AFP上升，也应高度怀疑肝癌。
（二）癌胚抗原（CEA）
CEA与甲胎蛋白一样，属于胚胎抗原，年由Gold和Freedmen首先从结肠腺癌和胚胎期结肠黏膜组织中分离而得，故称癌胚抗原。
血清5ug/L（不同实验室参考值不一）
1.CEA升高主要见于结肠癌，CEA20ug/L时高度提示结肠癌。但也见于胰腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌以及某些非癌患者，因此，CEA作为诊断意义并不大。
2.但作为已经明确诊断癌症?并进行手术等治疗后，定期进行检测（2~4周1次），可以帮助分析疗效、判断预后、预测复发已经是否转移有价值。
3.直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肝炎和肺部疾病也有不同程度的升高，但阳性率较低。
4.吸烟者中约有3.9％的人CEA5ug/L。
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糖类抗原肿瘤标志物
（一）CA19－9
主要发现在胎儿的胃、肠和胰的上皮细胞，在胰腺癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、肺癌等多种肿瘤中有不同程度异常升高。?。
RIA，ELISA：血清37×U/L（≤37kU/L）
CA19-9通常是消化系统肿瘤相关性较高的标志物，尤其是对胰腺癌的诊断具有较高的参考意义。CA19-9升高主要见于以下情况：
1.CA19-9是胰腺癌较好的标志。CA19-9在胰腺癌诊断中的意义是：
（1）大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明显增高。如果以正常参考范围上限（37U/mL）为诊断标准，敏感性和特异性均可达90%以上；
（2）CA19-9水平与肿瘤的阶段有关，血清中含量的高低提示手术的难易程度；
（3）术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，低者预后好；
（4）术后CA19-9水平降至正常者生存期长于未下降者；
（5）肿瘤复发时，CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前。因此可用作监测肿瘤的复发。
2.胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的CA19-9阳性率也会很高，故不能单独作为断胰腺癌的指标。若同时检测CEA或AFP等相关肿瘤标志物可进一步提高这些肿瘤的阳性检出率。
3.非肿瘤性病变：如慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等疾病时，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”，而且其浓度多低于U/ml，须加以鉴别。
(二）糖类抗原CA50（CA50）
是一种非特异性的广谱肿瘤标志物，与癌抗原19-9有一定的交叉抗原性，主要用于胰腺癌、结肠/直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人增高最明显。
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癌抗原50是一种非特异性的广谱肿瘤标志物，主要用于胰腺癌、结肠/直肠癌、胃癌的辅助诊断，其中胰腺癌病人增高最明显。溃疡性结肠炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤、自身免疫性疾病等也增高。
1.CA50是消化系统和其他器官的肿瘤标志物，与癌抗原19-9有一定的交叉抗原性。因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种广谱肿瘤标志相关抗原。CA50增高可见于胰腺癌(阳性率可达87%)、结肠/直肠癌、胃癌、肺癌。肝癌。卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤。
2.值得注意的是：CA50在80％的AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果，作为手术治疗彻底与否的指标也有较大的临床意义。另外，CA50对恶性胸水有很高的阳性检出率，而对良性胸水尚无阳性报道，故CA50的检测对鉴别良、恶性胸水亦有较大的应用价值。
3.非肿瘤性病变：在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。
（三）糖类抗原(CA)
是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。
20U/mI
1.CA是消化系统的肿瘤标志物，对胰腺癌、结直肠癌有较高的敏感性与特异性。对胰腺癌的诊断意义上优于CA19-9，敏感性可达66％~％，可用于胰腺癌和良性肝胆疾病的鉴别诊断及预后，也用于结直肠癌病人术前预后及复发鉴别。
2.CEA与CA无相关性，具有独立的诊断价值，且二者之间具有互补性；CEA与CA联合检测可提高胰腺癌、结直肠癌检出的敏感性。
3.还有助于肝癌、胃癌和食管癌的诊断。对肺癌、乳腺癌也有一定的阳性检出率。
（四）糖类抗原CA72-4（CA72-4）
CA72-4是一种由cc49和B72.3两株单抗识别的粘蛋白样的高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6U／mL，异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。
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1.CA72-4（胃癌抗原）是检测胃癌和各种消化道癌症的标志物。其中，CA72-4对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的检出率。
2.CA72-4也是一个非特异性肿瘤标志物,此指标升高不代表一定就是患了肿瘤。引起非肿瘤患者人群血清CA72-4检测结果异常升高的原因，主要有（1）服用某些特定药物；如抗痛风药物（秋水仙碱、别嘌醇）、复方苦参注射液、非甾体类药物(如布洛芬等)；服用中药、中成药，由于药物成分相对复杂，有时也会引起CA升高，特别是中药含有动物来源成分，如红金消结胶囊含有鼠妇虫、黑蚂蚁，以及冬虫夏草等等。（2）服用某些特定营养滋补品；如灵芝孢子粉、螺旋藻、金蝉花等。（3）良性病；如消化道方面炎症(胃炎，胆汁反流，肠炎等)，痛风、胰腺炎、良性妇科疾病、系统性硬化症、家族性地中海热等等；（4）特殊人群；如孕妇人群、老年人群、透析人群、肝功能或肾功能异常人群、痛风患者等。
（五）糖类抗原CA（CA）
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1.是广谱肿瘤标志物，升高主要见于卵巢癌患者，还可见于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌，等。?尽管CA是非特异的指标，却是目前用于监测卵巢癌病人治疗效果、观察疾病发展的最重要指标，也可用于非小细胞肺癌的疗效观察及预后评估。
2.其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。?
（六）鳞癌相关抗原SCC
是子宫颈鳞癌和食管癌的首选肿瘤标志物。SCC参与正常和恶变时的蛋白分解调控，子宫颈鳞癌时明显升高。????????
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1.食管癌病人血清中鳞癌相关抗原(SCC)明显升高，其中Ⅰ期增高者为30%，Ⅲ期增高者为89%；
2.鳞状上皮肿瘤，如肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌及口腔肿瘤等，也可见鳞癌相关抗原增高。
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常用消化系统肿瘤标志物的临床应用及其存在问题
（一）常用消化系统肿瘤标志物的应用价值
1.有助于辅助诊断消化系统各器官肿瘤
（1）食道癌：目前尚未发现具有一定准确性的食道癌相关标记物。对于常见的食道鳞状细胞癌，可以检测SCC肿瘤标志物。如果是少见的腺癌，也可以检查CEA这些肿瘤标志物。如果是很少见的小细胞食管癌，可以查NSE，神经内分泌的这些肿瘤标志物。
（2）胃癌：胃癌肿瘤标志物中缺乏敏感性高、特异性强的指标。常用的胃癌肿瘤标志物是CA72-4，其他糖类抗原标志物CEA、CA19-9、CA具有补充诊断价值。
（3）大肠癌：目前临床常用的大肠癌相关肿瘤标志物均不具备高特异性。常用相关的肿瘤标志物是癌胚抗原CEA，CA19-9、CA50具有补充诊断价值。
（4）胰腺癌：各种标志物对胰腺癌虽有一定的阳性率，但均不具有高特异性。常用的胰腺癌相关肿瘤标志物是CA19-9，CA、CA50、CEA、CA具有补充诊断价值
（5）原发性肝癌：甲胎蛋白（AFP）检测是早期诊断原发性肝癌最有价值的肿瘤标志物，动态观察AFP水平可反映肿瘤有无复发、转移。联合检测AFU、CA19-9、ALP，有助于提高原发性肝癌患者诊断的阳性率。铁蛋白（SF）在多种癌症患者血中均有不同程度的升高，可以辅助肝癌的诊断。
合理应用消化系统肿瘤标志物，结合其他临床诊断学方法，有利于提高消化系统肿瘤诊断阳性率。表1列出了常用肿瘤标志物辅助诊断消化系统肿瘤的选择模式，可供临床参照应用。
值得注意的是，除了AFP以外，其他肿瘤标志物单次升高并没有很重要的临床意义，只有动态的不断升高才会表现出其临床意义。如果出现某几个肿瘤标志物检测项目都持续增高，则需要结合CT、B超和MR来进行检查，必要时进行病理检查，才会更明确诊断。当已经确诊为肿瘤，肿瘤标志物能够起很重要的作用。当肿瘤标志物升高时，意味着肿瘤复发，或者是治疗效果不理想，需要酌情调整治疗方案。
表1.常用肿瘤标志物辅助诊断消化系统肿瘤的合理应用与选择
2.有助于评估肿瘤分期、部位、大小、浸润深度及其治疗效果
大多数血清肿瘤标志物水平与肿瘤分期有关，且浓度与肿瘤大小或分期之问通常存在着关联。例如：
（1）CEA水平与进展期低分化腺癌相关，亦与肿瘤大小、浆膜面浸润相关。
（2）在判断癌患者临床分期方面，CA19-9是比CEA更为敏感的指标，CA19-9水平与肿瘤大小及浸润深度相关。
（3）CA72-4水平与肿瘤大小，分期、浆膜受累有关。
（4）AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，也是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。
3.具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。
动态测定血清肿瘤标志物，是监测病情的重要指标，例如：
（1）结、直肠癌术前高水平血清癌胚抗原(CEA)，术后会恢复正常水平，复查时如果发现血清CEA又升高，尽管无任何临床症状，仍提示癌症可能复发或转移，其敏感性高于X光片和直肠镜。CA-可反应卵巢癌手术或化疗疗效。
（2）检测血清CA19-9等的含量，可以预测胃癌的肝、腹膜及淋巴结的转移；高水平的CA19-9是提示淋巴结转移的独立因子。
（3）胃癌患者高水平表达AFP，提示有肝转移的可能；CEA能介导肿瘤细胞与肝实质接触而提示肝转移。
（4）CA72-4、CA19-9水平与肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度有关，可用于检测术后是否有肿瘤细胞残存。当CA19-9小于0U/ml时，有一定的手术意义，肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，当血清CA19-9水平高于00U／ml时，几乎均存在外周转移
4.联合检测多肿瘤标志物，有助于提高肿瘤的预警性
（1）用单独检测某一肿瘤标志的方法诊断肿瘤存在阳性率不高、特异性不强等问题。采用两种或几种肿瘤标志物联合检测，有利于提高肿瘤的早期诊断率，增进疗效、判断预后和检出复发。
（2）应用CEA，CA72-4二者联合，检测结直肠癌是比较合理的选择。CEA，CA72-4应用于结直肠癌患者检测，可以早期诊断，提高诊断的检出率，并能进行疗效判断以及预后判断。对于高危人群可以应用血清CEA，CA72-4进行筛查。
（3）联合检测胃黏膜内CEA、A72-4、CA19-9，对胃癌的辅助诊断具有一定价值，对早期胃癌的诊断也可能有意义。
（二）消化系统肿瘤标志物检测中存在的问题与对策
问题1.无症状的肿瘤标志物阳性是否可以诊断肿瘤？处理的对策是什么？
(1)无症状的肿瘤标志物阳性并不意味着患消化系统肿瘤，特别需要注意以下状况：
1）采血检测CA时，如果受检对象处于月经期，CA水平会增高；
2）妊娠会引起AFP、CA水平的增高；
3）吸烟人群CEA水平会有轻度升高；
4）在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某种肿瘤志物产生增加，从而影响肿瘤标志物的测定，造成假阳性
5）标本放置时间过久或溶血会导致NSE水平增高
6）标本污染唾液、汗液，会引起SCCA、CEA、CA19-9水平增高；
7）良性疾病会引肿瘤标志物升高，肝脏良性疾病如肝炎、肝硬化会造成AFP升高，肾衰会造成CEA水平增高等，前列腺炎会引起PSA水平增高等
（2）对无症状的肿瘤标志物升高患者，处理的对策是动态监测肿瘤标志物水平变化，比参考范围更有意义，因为：
1）单项标志物轻度升高者，定期复查监测指标的数值变化情况，如果复查后数值一直维持在参考值上限的临界水平，则意义不大。（见图1举例）。一旦体内有恶性肿瘤存在，可能会有几种标志物异常，有条件的尽量复查全部的常用标志物。
2）以下几类情况要特别重视：
①单次检查升高特别明显，数倍于正常值的上限；
②反复检查，数值动态持续升高（举例，见图1）；
③有家族性遗传史肿瘤筛查时肿瘤标志物增高。
问题2.肿瘤标志物阴性是否可以排除肿瘤？处理的对策什么？
肿瘤标志物阴性≠未患恶性肿瘤，其原因与以下因素有关：
（1）钩状效应会造成肿瘤标志物水平偏低或假阴性
（2）标本保存不当，会造成易降解的肿瘤标志物水平偏低，甚至假阴性
（3）产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少
（4）细胞或细胞表面被封闭
（5）机体体液中一些抗体与肿瘤标志物（肿瘤抗原）形成免疫复合物
（6）肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血
问题3.肿瘤标志物检查结果不一致，存在的检测技术原因有哪些？
肿瘤标志物检测一般采用放射免疫测定或酶联免疫测定技术，其检测技术存在以下问题是：
（1）某些肿瘤标志物免疫检测方法缺乏国际标准，导致系统间存在显著的差异。目前已知肿瘤标志物有国际标准（国际约定校准）的指标有AFP、CEA、HCGβ、PSA；无国际标准标志物溯源的指标有：NSE、CA、CA19-9、CA7、CA15-3、SCCA、CA72-4
（2）肿瘤标志物免疫检检测过程的干扰因素
1)抗体标准化问题：尤其多见于CA、CEA、CA19-9抗体
2)外源性污染导致的部分肿瘤标志物假阳性。例如：
①人体唾液中含CA、CEA等抗原，可导致CA、CEA假性升高，应避免唾液对检测过程的污染。
②人体表皮细胞中含大量SCCA抗原，，如果在实验过程中皮屑汗液等掉入到反应体系中，将对SCCA产生假阳性。
③细菌污染导致假阳性:细菌污染导致血清产生大量悬浮物与沉淀，在反应中导致非特异性吸附的发生，易导致假阳性。
④携带污染和交叉污染:此类污染易出现在ELISA方法学及采用相同样品针的仪器上
3）室间质评样本差异：因为手工操作误差、反应温度、移液器系统误差及其它系统误差，每次试验间会有区别，造成整体信号值的变化。因此，不做标准曲线会导致结果存在系统偏差，要求必须每次试验做标准曲线。
总之，肿瘤标志物只能作为一种肿瘤诊断的辅助手段，尚不能成为其诊断标准的内容。因为肿瘤标志物极大多数是同时存在于恶性肿瘤及某些良性肿瘤、炎症。所以，肿瘤标志物在特异性上较差，存在假阳性和假阴性问题，也存在检测技术差异的因素。合理评价和应用肿瘤标志物，结合其他临床诊断学方法，有利于提高肿瘤诊断阳性率。肿瘤标志物的连续动态测定有助于良、恶性疾病的鉴别，提示肿瘤的复发和转移，用于预后及疗效的判断。
到目前为止，尚未发现一个既敏感又特异的肿瘤标志物可单独应用于消化道肿瘤的检测。临床上常将几项相关的标志物组合联合标志物组，同时对某一肿瘤进行检测，应用多变量分析的方法，提高临床诊断的准确性。肿瘤标志物联合检测可弥补单项检测的不足，提高诊断的敏感性，而且在进行血液学检查的同时，应重视消化内镜的检查，以达到早期治疗的目的。
思考题
1.简述AFP对于原发性肝细胞癌的诊断、鉴别诊断和疗效检测的临床意义。
2.简述CA19-9在胰腺癌诊断与监测的临床意义。
3.无症状的肿瘤标志物阳性是否可以诊断肿瘤？处理的对策是什么？
上一期问题及参考答案
1.粪便显微镜检查包括哪些内容,各有何临床意义？大便隐血试验检验方法，有何临床意义？
答：（1）粪便显微镜检查包括镜检白细胞、红细胞、寄生虫和虫卵。其临床意义是：
①白细胞：，肠道炎症时白细胞会增多，它的数量的多少与炎症的轻重程度和部位有关。过敏性肠炎、肠易激综合征、肠道寄生虫病的炎症，可以看到较多的嗜酸性粒细胞。
②红细胞：如果大便中有红细胞，说明有消化道出血，需要做进一步检查。
③寄生虫和虫卵：可以从粪便中找到相应的病原体，例如阿米巴，鞭毛虫，寄生虫虫卵，血吸虫，猪肉绦虫等等，是诊断肠道寄生虫病的主要手段。
（2）大便隐血试验是指化学或免疫学方法证实消化道有微量出血的试验，对涉及消化系统出血有关疾病的诊断、治疗，尤其是消化道肿瘤的早期筛查有重要意义。
2.简述急性胰腺炎血清淀粉酶升高的典型动态变化。若血清淀粉酶持续不降，可能与胰腺哪些病变情况有关？
答：急性胰腺炎血清淀粉酶升高的典型动态变化使：急性胰腺炎发病后2～12h，血液中AMY开始升高，12～72h达高峰，可达正常值上限的4～6倍或更高，一般2~5d可下降至参考范围。
若急性胰腺炎血清淀粉酶升高水平持续不降，可能是由于胰管结构异常使胰液排除受阻，或由于胰腺囊肿、胰腺、胰管中断、包裹性坏死导致胰液漏出等并发症所致。
3.与血清淀粉酶检测比较，血清脂肪酶水平升高诊断急性胰腺炎有何优点？
答：与血清淀粉酶检测比较，血清脂肪酶水平升高诊断急性胰腺炎的特点是：（1）脂肪酶和淀粉酶多呈平行性改变，因此急性胰腺炎时应同时测定淀粉酶和脂肪酶。（2）由于脂肪酶升高持续时间长，而血清淀粉酶升高的时间短，所以，在急性胰腺炎的后期测定脂肪酶更具临床意义。（3）由于血清脂肪酶的组织来源比淀粉酶少，所以，血清脂肪酶的测定对诊断急性胰腺炎比淀粉酶总量测定具有较高的特异性。（4）腮腺炎和巨淀粉酶血症时，血脂肪酶不高，故脂肪酶测定对其与急性胰腺炎有鉴别诊断意
往期回顾
安徽省消化质控平台线上学习-开篇及学习目录
第一章消化内科门诊临床思维与基本技能（1）
第一章消化内科门诊临床思维与基本技能（2）
第二章消化系统实验室检查（1）
第二章消化系统实验室检查（2）
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