专家共识：降钙素原指导抗菌素治疗
医院重症医学科刘颖翻译
重症行者翻译组
背景：降钙素原（PCT）是反应细菌感染的敏感的生物标志物，其用途是减少重症监护室中抗菌素的使用时间。在各种临床环境中使用PCT都需要专业的指导，所以我们邀请了一组专家参与共识的制定，目的是指导使用PCT并提高脓*症患者的规范管理。
方法：在综合各类文献综述后，由麻醉学和重症医学，传染病，内科学，呼吸病学，临床微生物学，检验医学，临床药理学和方法学等14位专家组成的专家组通过改良的德尔菲法提供专家意见。
结果：根据急诊、普通病房、外科病房或重症监护病房感染管理的不同情况或环境，评价PCT在诊断、预后和抗菌管理方面的适用性。同样，对PCT使用的时机进行了评价。
结论：PCT的使用适用于评估抗菌素的降级和停药。在这种情况下，应使用可重复的，高灵敏度的分析。然而，在包括急性呼吸道感染在内的特定情况下，抗菌素治疗的启动或升级不应仅依靠PCT的改变。应结合临床和影像学检查结果，疾病严重程度和患者个体化的评估，正确解释PCT结果。
介绍
抗菌素耐药性的日益普遍是全球化趋势。据估计，到年，由于抗菌素的耐药性，每年将有万人死亡。抗菌素危机主要是由于抗菌素滥用或过度使用。事实上，据报道，在多达30%-50%的抗菌素处方中，使用的时机、剂量或持续时间是错误的。抗菌素处方过量，反过来，可能与增加成本，不良事件和延长住院时间有关。另一方面，脓*症或脓*症休克患者可能需要尽早启动抗菌素使用。在针对危重患者的一些研究中，任何抗菌素治疗时机的延迟都与死亡率的增加有关。
降钙素原（PCT）是一种普遍存在于人体器官和组织中的降钙素前体。几个特征赋予PCT作为细菌感染生物标志物的关键作用。首先，在脓*症的急性期，PCT产生通常上调。第二，细菌感染后PCT通常迅速达到峰值水平，其峰值与刺激强度相关。第三，PCT半衰期短，因此在感染控制后通常迅速下降至正常。根据这些特征，表明PCT作为细菌感染的标志物，具有良好的敏感性和特异性。此外，PCT与减少抗菌素使用、排除细菌感染，早期抗菌素降级或停用相关。
尽管有如此积极的结果，PCT的使用更应该规范化。更具体地说，在不同的临床决策中使用PCT与改善抗菌素的使用和结果以及限制成本的关系仍然未知。为了满足在各种临床环境中PCT的规范化使用，我们邀请了一组专家参加共识的制定，目的是指导使用PCT并提高脓*症患者的规范化管理。
材料和方法
该共识由多学科团队管理，包括麻醉学和重症医学，传染病，内科学，呼吸病学，临床微生物学，检验医学，临床药理学和方法学专家。
共识进程
于年1月进行。专家评估了PCT在不同临床环境中的使用时机。此外，还评估了PCT作为诊断，预后或抗菌药物使用的敏感性。它包括如下过程。在第一轮中，专家根据他们的知识和经验分享他们的意见。发表不同观点之后对文献进行自由讨论。在讨论过程中，只有高灵敏度抗体测定（BRAHMS·PCT抗体测定）被接纳。这些分析显示了结果的可重复性和高可靠性。
在第一轮中，两位传染病专家和一位临床药理学专家提出了一系列问题及相应的建议，这些建议再提交给专家组。这些问题旨在评估PCT在不同临床环境中的适用性，包括急诊科（ED），重症监护病房（ICU）和内科病房，呼吸内科和传染病科。预先给出的建议在第一步包括二分选择（即是或否），其次要基于专家意见，相关临床试验或两者共同来确定。在第二轮，专家小组匿名回答问题，不受其他建议的影响。经过自由讨论和分析建议后，进行了第三轮审核，专家们回答了他们的问题，并有机会根据董事会的回应对其进行更改。
协商定义的截止值≥80％。根据指示和证据水平达成的协议，国家健康和临床卓越研究所的指导方针，在不同情景中使用或不使用PCT的建议按三个确定性分类：（i）“必须”和“不得“，（ii）”应“和”不应该“和（iii）”可以。
结果
专家评估了PCT在不同临床环境中的使用时机。此外，还评估了PCT作为诊断，预后或抗菌药物使用的敏感性。
一般考虑
为了正确解释PCT结果，应适当结合临床和影像学，疾病严重程度和患者特征。
在诊断为感染的患者中，PCT应用于鉴别预后不良的患者。在这种情况下，随着时间的推移，血清浓度趋势比单个测量更准确。通常用于诊断脓*症的截止值（0.5ng/mL）是不准确的，应该根据具体的环境、感染部位和潜在疾病的严重程度而定制。
急诊科
根据专家的意见，在急诊室和/或急诊室的设置中，PCT应该用于区分细菌感染与非细菌感染或非感染过程。因此，PCT应该是包括在紧急情况/紧急情况下可能需要的生化室测试中。
内科、呼吸内科和传染病科
在普通病房收治的非危重病人，如内科或传染病科，PCT应该用于诊断可能需要及时抗菌素治疗的细菌感染。
在未达到脓*症或脓*症休克的诊断标准的社区获得性肺炎患者中，PCT可用于启动抗菌素治疗。
在慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期，PCT可用于诊断多重细菌感染。
在未达到脓*症或脓*症休克的诊断标准的社区获得性肺炎患者中，PCT可作为预后不良的指标。
在非危重患者中，抗菌素治疗48小时后PCT增加不能提示抗菌素需要升级。
在这种情况下，应及时监测PCT水平，指导治疗终止。
ICU或重症患者
在重症监护病房中，应使用PCT来识别需要及时接受抗菌素治疗的患者。
此外，PCT应用于识别预后不良的患者。在后一种情况下，必须随时间分析PCT血清水平趋势。但是，两个连续样本之间的时间范围应根据不同的临床情况进行调整。
在重症患者中，抗菌素治疗48小时后PCT增加不得用于支持治疗升级。
在ICU中，PCT必须作为抗菌管理的工具。随着时间的推移监测PCT水平指导停药及时机。
在ICU中，PCT也必须用于接受肾脏替代治疗的患者。但是，应根据临床，影像学，微生物学和生物学谨慎解释PCT意义。
外科手术患者和腹腔感染患者
腹腔手术后的患者感染，即使怀疑术后腹膜炎，PCT也应用来指导抗菌素治疗——相反，在术后腹内感染的患者中，PCT持续增长需要重新定义其与感染的相关性。
–在急性坏死性胰腺炎患者中，应长期监测PCT水平以评估抗菌素升级或停用。然而，在这类病人中，PCT支持抗菌素升级的最精确的截止值仍有待确定。
讨论
在这一专家共识中，我们评估了PCT在不同临床环境中的适用性。我们还评估了关于PCT作为诊断和/或预后以及作为抗菌药物管理工具的专家意见。
PCT被认为是诊断细菌感染敏感的生物标志物，也是不同环境下确诊脓*症的早期标志物，包括急诊病房、普通病房、外科病房和ICU。在以前的荟萃分析中，包括30例报告及例患者，PCT在脓*症诊断中的总体敏感性、特异性及可操作特性的（ROC）曲线下面积分别为0.79、0.77和0.85。尽管文献中提出的证据水平很高，但专家小组尚未就PCT在支持诊断COPD急性加重期或细菌多重感染中的作用达成一致。在这种情况下，人们认为临床症状、患者的病史和影像学检查结果应该优于生物标志物的结果。如前所述，这个结果可能有助于引起关于PCT在下呼吸道感染诊断中作用的争论。在以前的多中心研究中，下呼吸道感染患者随机分组，根据PCT或临床经验来启动和停止抗菌素使用。PCT组患者的总抗菌素暴露率显著降低，而两组不良反应发生率相似。我们的共识符合美国现医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎的指导方针，这项研究并不认为PCT与何时开始抗菌素治疗相关。
PCT使用的一个重要原因是针对危重患者的抗菌管理，以减少抗菌素治疗的时间。在一项包括例病人在内的非手术重症患者，PCT指导有助于缩短病程，并且无抗菌素治疗不良事件。此外，在最近的一次试验中，名ICU患者随机分配到接受PCT的指导抗菌素治疗组。在本组中，所有患者均停止强制性抗菌素治疗，结果显示PCT下降至基线的80%或血清PCT水平低于0.5μg/L，该组抗菌素使用显著降低，28天和1年死亡率显著降低。作者对后一结果的假设是PCT可排除细菌感染的存在，从而更准确地诊断非感染过程。这一观察通过呼吸道感染患者随机试验荟萃分析和瑞士随机试验的二次分析进一步得到了证实。在后者的研究中，充血性心力衰竭患者随机化分配，PCT组PCT低于0.25μg/L，且不良反应发生率显著降低。除了降低抗菌素的使用，一些成本效益分析显示，PCT指导治疗与减少ICU和非ICU住院时间有关，医院成本节省范围从英镑到英镑不等。最后，在一篇基于随机试验的荟萃分析数据评估成本影响模型的论文中，使用PCT治疗急性呼吸道感染与万人群的标准护理相比产生的成本节约可达70万美元。
这项工作的另一个重要结果是，在ICU和非ICU患者中，抗菌素治疗48小时后PCT的增加并不代表抗菌素增加。在一项丹麦多中心随机试验中，证实基于PCT的指导增加抗菌素治疗与提高生存率无关。此外，这种策略导致抗菌素消耗增加，ICU住院时间延长，因此是不明智的。然而，最近的一项随机多国试验表明，观察4天PCT值从基线下降≥80%与28天死亡率下降相关。此外，本研究评估PCT的短期变化作为死亡率的预测因素，并发现28天内死亡的患者PCT值平均比基线增加30%。相比之下，存活的患者没有显示任何PCT值增加。值得注意的是，这项研究的结果并没有达成共识。
PCT作为诊断感染敏感性和准确性最适的截止值一直是争论的焦点。对于下呼吸道感染，0.15～0.25μg/L通常被认为是适当的。然而，腹内感染患者和ICU血流感染患者的不同临床经验表明，在这些情况下应考虑更高的截止值。在后一种情况下，较高的截止值可能有助于区分细菌和真菌感染。值得注意的是所有文献均采用基于BRAHMS·PCT抗体的高灵敏检测方法，具有较强的重现性。这些检测结果的重复性非常重要，特别是PCT的指导用于抗菌药物管理时。在这种情况下，通常使用严格的截止值来决定抗菌素治疗的开始或终止。
进一步调查和限制的领域
需要进一步研究各个领域和限制进一步的研究来解决PCT使用的几个方面。考虑到所用分析灵敏度高的重要性，尤其在腹腔内感染，包括急性坏死性胰腺炎的细菌多重感染中，应调查和确定特定的截止值。大多数随机临床试验已在急性呼吸道感染患者中进行。因此，具体的应用在其他临床方案中治疗升级或降级仍有待评估。此外，免疫缺陷患者被排除在大多数临床试验之外，因此包括这一共识工作的发现在内的大多数现有证据不能应用于免疫缺陷宿主患者。
总之，在这一专家共识中，PCT使用的几个方面已经被评估和解决。专家认为PCT是ICU和非ICU患者细菌感染的重要标志物。它的使用可能适合于抗菌素降阶梯和停药。然而，在特定情况下，包括急性呼吸道感染，抗菌素治疗的开始或增加不应该仅仅基于PCT水平。总的来说，在每一个临床方案中，应仔细评估临床和影像学表现、评估疾病的严重性和患者的特征以正确解释PCT结果。
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