问题1：
慢性胰腺炎（CP）的危险因素有哪些？
声明1：酒精、吸烟和某些遗传改变是CP的危险因素（质量评价：高；推荐强度：强；一致性：强；α=%）
多项研究显示：酒精是一个特别重要的危险因素。证据还表明，吸烟与胰腺炎的发生呈正相关，与酒精无关。一项基于6篇文献，纳入研究对象例，其中包括胰腺炎患者例的系统评价和荟萃分析显示：平均饮酒量与胰腺炎之间的剂量－反应关系呈现为近似指数的平滑曲线。每天饮酒36g发病风险显著高于非饮酒者（RR=1.2，95%CI：1.2～1.3）；而每天饮酒96g则胰腺炎风险增加四倍（RR=4.2，95%CI：3.1～5.7）。日本一项病例对照研究表明：长期饮酒（超过35年）胰腺炎风险增加（OR=4.0）。近期的一项荟萃分析显示：饮酒与胰腺炎之间的剂量－反应关系对男性CP和AP呈曲线关系，而对女性AP呈非线性关系。此外，美国一项基于人群的大型前瞻性研究表明，男性适度饮酒（＜24g酒精/d）与降低复发性AP/CP的风险相关（HR=0.57，95%CI：0.41～0.79），而大量饮酒（＞48g酒精/d）会导致复发性AP/CP风险升高（HR=1.50，95%CI：0.94～2.39）。
一项关于吸烟的荟萃分析在评估10项病例对照研究和2项队列研究后得出结论，吸烟可增加CP的风险。与终生不吸烟者相比，当前吸烟者总风险为2.8（95%CI：1.8～4.2），经酒精摄入校正后为2.5（95%CI：1.3～4.6）。近期一项对22项研究进行的荟萃分析结果显示，所有吸烟者、当前吸烟者和曾吸烟者CP的RR（95%CI）分别为3.00（1.46～6.17）、2.72（1.74～4.24）和1.27（1.00～1.62）。在一项包含例患者的病例对照研究中，吸烟与胰腺外分泌功能不全（OR=2.4，95%CI：1.17～5.16）、钙化（OR=2.33，95%CI：1.10～4.95）以及主要形态学改变（OR=3.41，95%CI：1.31～8.85）有关。
在一项针对例酒精性CP患者的前瞻性长期研究中，经过18年随访，CP患者患病前超重率54.2%，肥胖率为15.0%，而对照组男性超重率仅为37.7%（肥胖率3.1%），作者推断，肥胖可能是酒精性CP的另一个危险因素。
易感基因的突变或其他变异增加酒精和非酒精性疾病的风险。高表达的强遗传变异例如PRSS1和CPA1突变可能会导致常染色体显性遗传性胰腺炎，而多数变异与无家族史的散发疾病相关。基因的影响小于酒精。基因检测应包括CEL、CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1等作用相对较强的风险基因。虽然CLDN2中的常见变异CTRB1－CTRB2倒位以及PRSS1启动子变异体可改变酒精和非酒精性疾病的风险，这些遗传变化的弱效应和高频率限制了它们在确定遗传病因中的作用。同样，检测PRSS2中保护性变异没有临床意义。
一项荟萃分析报告了从AP进展为CP的概率，10%的首次发作AP和36%的复发性AP患者发展为CP。在一项包括例AP患者的队列研究中，85例患者在随访期间进展成CP（24.1%）；其中，48.2%的CP源于酒精性AP，47.0%源于特发性AP，4.8%源于其他原因的AP。吸烟加每日酒精摄入量超过20g是促使病情进展的最危险因素（HR=3.18，95%CI：1.06～9.55）。值得注意的是，一些CP患者没有AP病史。
自身免疫性胰腺炎被认为是CP的危险因素，但目前尚无诸如荟萃分析之类的高级证据。在一项包括69例自身免疫性胰腺炎患者的病例对照研究中，多因素分析支持Wirsung导管和Santorini导管狭窄为胰腺结石形成重要的独立危险因素（OR=4.4，P=0.）。自身免疫性胰腺炎的确可能进展为CP。
引流不畅的胰腺分裂被认为是CP的危险因素。在一项队列研究中，多因素分析确认胰腺分裂是复发性AP的独立危险因素（OR=11.5，95%CI：1.6～83.3）。
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问题2：
在诊断的时候，应该采取哪些措施确定患CP的危险因素/病因？
声明2：应明确既往史、家族史、症状和生活方式因素包括饮酒和吸烟史（质量评价：高；推荐强度：强；一致性：强；α=%）。
声明3：应检测实验室数据包括血清甘油三酯、血钙、IgG4和胰腺可能的形态异常包括胰腺分裂（质量评价：低；推荐强度：弱；一致性：强；α=89.5%）。
声明4：在特发性疾病中，推荐对CFTR、CPA1、CTRC、PRSS1和SPINK1基因外显子和外显子－内含子边界进行全序列分析，并检测CEL基因的致病性杂交等位基因，以探索遗传背景（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=73.7%）。
通过荟萃分析或基于人群的流行病学数据分析CP病因，CP的风险是多因素的，各种因素之间很可能存在相互作用。由于持续的酗酒和吸烟与疾病进展有关，故而诊断时确定CP的危险因素和病因对于治疗和预防复发很重要。但是，个体风险因素可能很难完全区分开来，因为这些因素之间存在关联和相互作用。
酒精是CP的明确危险因素。每天摄入80g或更多酒精超过6～12年存在发生CP的风险。准确的饮酒史非常重要。由于吸烟是CP的另一个重要危险因素，因此应获得患者详细的吸烟史。
实验室数据包括血清甘油三酯、血钙、IgG4在诊断CP时需要检测。通过影像学检查胰腺形态诊断有无胰腺分裂症。
CP可能是一种遗传疾病，特别在儿科和早发病例中基因检测获益较高。基因检测可以帮助确定病因和指导治疗方案选择，如果已经证明了潜在的CP遗传风险，则更可能进行全胰切除术。由于SPINK1变异的携带者通常表现出更快的CP进展；基因检测具有判断预后价值。一旦新型CFTR修饰药物可用于治疗CP，CFTR变异的患者可以从中获益。测序技术的蓬勃发展不断降低了测试成本，使之不再是限制因素。
问题3：
饮酒量多少可视为CP的危险因素/病因？
声明5：酒精剂量依赖性地增加了CP的风险。重度饮酒者患CP的风险是非饮酒者的5倍（质量评价：中；推荐强度：强；一致性：强；α=%）。
声明6：易感人群每天酒精摄入＜60g患CP风险增加并促进其发展（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：弱；α=63.2%）。
声明7：每天酒精摄入≥60g增加了CP的风险（质量评价：中等；推荐强度：强；一致性：强；α=%）。
声明8：酒精与吸烟的作用似乎无相关性（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：有条件；α=73.7%）。
声明9：酗酒增加从AP发展为CP的风险。胰腺炎急性发作后，几乎50%的酗酒者会发展为CP。胰腺炎复发后，风险上升到80%（质量评价：中；推荐强度：强；一致性：强；α=89.5%）。
酗酒是CP最常见的独立病因，约占工业化国家CP病例的45%～70%。苏黎世会议将酒精性CP定义为持续数年每日摄入酒精＞80g的CP。只有2%～5%的酗酒者发展为胰腺炎。研究证实，每天摄入酒精≥5个酒精单位（1个酒精单位相当于14g%的纯乙醇）的个体患CP的风险增加。北美地区研究显示，每天摄入酒精≥5个酒精单位和CP之间存在显著关联（OR=3.1）。丹麦一项基于人群的队列研究显示，每周摄入酒精35～48个酒精单位增加CP的发生风险（HR=3.2）。在日本的一项病例对照研究中，即使饮酒较少，CP的发生风险也有所升高。摄入酒精50～99g/d的人群OR=5.7。在另一项日本病例对照研究中，与不饮酒相比，饮酒20～40g/d会增加发生CP的风险。在20～40g/d，40～60g/d，60～80g/d，80～g/d和≥g/d的酒精消耗量中，其OR分别为2.6、3.2、9.2、13.0和19.6。一项对4项研究的系统评价和荟萃分析显示，CP风险根据平均饮酒量逐渐增加，但无可确定的阈值（25g/d、50g/d、75g/d和g/d时的RR分别为1.58、2.51、3.97、6.29）。
尽管男女之间的关联性相似，但是与男性相比，易感女性进展为酒精性CP所需的饮酒时间较短，同时累计饮酒量偏低。即使酒精摄入量＜50g/d也会导致CP的早期发作，其特征是更频繁的剧烈疼痛、钙化和其他并发症。
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问题4：
吸烟量多少可视为CP的危险因素/病因？
声明10：与从不吸烟者相比，吸烟者（即使每天少于1包香烟）患CP的风险增加。（质量评价：中；推荐强度：强；一致性：强；α=89.5%）。
声明11：每日吸烟量似乎对发生CP的风险有剂量－效应关系（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=94.7%）。
声明12：风险随着吸烟时间增加而增加（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=89.5%）。
声明13：有吸烟史者戒烟后风险下降（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：强；α=94.7%）。
声明14：吸烟增加CP风险可能和酗酒无关（质量评价：低；推荐强度：有条件推荐；一致性：有条件；α=78.9%）。
不断积累的可信证据表明，吸烟与CP的发病风险上升之间有独立、剂量依赖性的关系。与从未吸烟者相比，长期吸烟者患CP的RR为3.0（95%CI：1.48～6.17），目前吸烟者RR为2.72（95%CI：1.74～4.24），而有吸烟史者RR为1.27（95%CI：1.00～1.62）。详细调查吸烟数量（而不是仅说明长期吸烟，目前吸烟和有吸烟史），包括年包量或日包量（大多数限制为每天是否超过1包）与CP风险研究数量有限。但是吸烟量增加和持续时间延长似乎增加了CP的发生风险。Andriulli等根据5项研究（其中包括AP和/或复发性AP患者的数据）进行的一项荟萃分析揭示，每天吸烟＜1包的吸烟者，其CP的RR为2.4（95%CI：0.9～6.6），而每天吸烟≥1包的吸烟者其CP的RR增加到3.3（95%CI：1.4～7.9）。近期另一项针对CP患者的荟萃分析和复发性AP/CP患者的大型多种族前瞻性队列研究显示吸烟的风险值略低。吸烟在两性中均可增加CP的发病风险，但在男性中更明显。
吸烟和CP早期诊断、胰腺钙化及糖尿病之间的关系突显了烟草对于CP的有害作用，该作用和酒精摄入无关。此外，戒烟可抑制CP的进展。因此，临床医生对CP患者应强调戒烟的重要性。
总结国际专家组回顾、总结并讨论了有关CP危险因素的现有证据。阐明遗传和环境因素在CP的发展中均起着至关重要的作用。因此，健康生活方式教育和在某些情况下进行遗传咨询可以减少CP的发生。
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