作者：蓝鲸晓虎
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生长抑素（somatostatin，SST）是人体中的一种由14或28个氨基酸组成的环状多肽，是由神经元、神经内分泌、免疫以及炎症细胞在神经肽、神经递质、离子、营养物质、激素、细胞因子和生长因子等作用下产生的调节激素，与生长抑素受体（SSTR1~5）结合后发挥作用。
人工合成的生长抑素拟似物（SSA）与SSTR-2和SSTR-5结合的亲和力较高，常见的SSA包括：
?醋酸奥曲肽（Octreotide）是20世纪80年代上市的首个SSA，与天然生长抑素相比肽链较短（8个氨基酸）、半衰期较长(1.5-2h)、不易被降解，经皮下注射给药；
?醋酸兰瑞肽（Lanreotide）是另一种八肽SSA，属于长效制剂，每2周肌内给药一次；
?醋酸伐曲酞（Vapreotide）同样为环状八酞，分为短效和长效制剂，在我国未上市。
SST和其拟似物的结构(来源：RaiU,etal.PharmacolTher.;:98-.)
生长抑素和其合成类似物可通过降低胰岛素、胰高血糖素和胰多态的表达引起内分泌胰腺分泌减少，还能抑制外分泌胰腺释放碳酸氢盐和消化酶。本文将介绍生长抑素拟似物在各种疾病状态下的应用。
急性胰腺炎
急性胰腺炎的发病机制是消化酶异常激活继发胰腺自身消化，治疗的特异性手段是通过抗蛋白酶药物阻止蛋白酶活性，降低胰腺损伤（坏死）风险。
生长抑素类似物是最强的胰腺外分泌抑制剂，可能会降低或完全抑制餐后胰腺和胃肠激素的分泌，是治疗急性胰腺炎的首选药物之一。
急性胰腺炎是内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的常见并发症，发生率为1-10%，但生长抑素对其预防作用尚不明确。
上消化道出血
治疗剂量的SSA可增强其他血管收缩剂的作用，还通过抑制血管舒张肽（主要是胰高血糖素）的释放间接发挥血管收缩作用。内脏血管收缩导致门静脉和门外侧血流量减少，从而导致门脉压降低。
近20年来，生长抑素类似物已成为治疗食管静脉曲张和消化性溃疡引起大出血的主要药物，可能机制包括：促进血小板聚集、降低内脏血流、增加血管阻力、抑制血管生成以及抑制胃蛋白酶、胃泌素和胃酸分泌。大量证据表明奥曲肽对血管发育不良引起的急、慢性消化道出血安全有效。
术后消化道瘘
生长抑素和生长抑素类似物由于能够抑制多种胃肠激素的释放和分泌作用，延长食物在肠道通过时间来增强水和电解质吸收，已被用于治疗胃肠道和胰瘘。美国肠内肠外营养协会（ASPEN）建议在高流量（mL/d）肠瘘的患者中使用生长抑素类似物，目的是通过减少GI分泌量和抑制胃肠蠕动降低瘘管输出量，促进瘘管自发闭合。
倾倒综合征
倾倒综合征是胃部手术的常见并发症(5–10%)，与胃的解剖和生理变化有关。早期倾倒综合征发生在餐后30min内，表现为头晕、心动过速、大量出汗，重者出现血压下降、晕厥，胃肠道症状，这是由高渗性食物快速进入小肠上部引起的；晚期倾倒综合征见于餐后2-3h，与血糖浓度快速初始升高，致使高胰岛素血症，进一步导致低血糖有关。
5–10%的患者在减少碳水化合物摄入后症状仍持续。SSA可延缓胃排空速度，延缓小肠转运，抑制血管活性肠多肽、胃抑制肽和胰岛素释放，抑制餐后血管舒张和内脏血管收缩，增加肠道对水钠的吸收。奥曲肽可降低心率和血浆胰岛素水平，并使倾倒综合征患者的体位性血压变化最小化，在难治性倾倒综合征患者中显示出持久疗效。
肢端肥大症
肢端肥大症（acromegaly）是腺垂体分泌生长激素（GH）过多所致的体型和内脏器官异常肥大，并伴有相应生理功能异常的内分泌与代谢性疾病。
不论肿瘤大小，经蝶入路垂体手术均是一线疗法。GH腺瘤主要表达SSTR2和SSTR5，当患者不适合进行手术时，SSA是首选治疗。较高的SSTR2表达可改善对SSA的反应。对经蝶窦手术前使用SSA治疗肢端肥大症伴大腺瘤患者的有效性进行荟萃分析证实SSA可诱导肿瘤缩小，且使患者的IGF-Ⅰ和GH水平恢复正常。
视网膜病变和*斑水肿
糖尿病视网膜病变(DR)的首选治疗方法是光凝术。玻璃体内注射SSA是控制增殖性DR和频繁糖尿病性*斑水肿(DME)的一种有前景的治疗选择。通过将激光光凝与SSA相结合，可获得更强大和持久的效果，防止进一步视力损害。
人视网膜，尤其是色素上皮层，具有丰富的SST和SSTR。增殖性DR和DME患者玻璃体内SST水平较低，与DR发病机制中缺血诱导的血管生成以及参与DME发病机制的血-视网膜屏障破坏有关。实验研究表明，SSA对视网膜发挥神经调节和抗血管生成作用，防止出血和增殖，保护血-视网膜屏障的完整性。
神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤(Neuroendocrinetumors，NETs)是一组起源于内分泌腺的神经内分泌细胞、内分泌胰岛和分散于整个消化道和呼吸道的内分泌细胞的异质性肿瘤。胃肠道(62-67%)是最常见的原发部位。约80%的胃肠道NET表达SSTR2。以胰腺NETs为例，胰岛素瘤的STTR表达具有异质性，而所有生长抑素瘤均表达SSTR5，所有胃泌素瘤和胰高血糖素瘤均表达SSTR2。SSA是分化良好、局部晚期或转移性消化道NET的标准治疗手段。在接受SSA治疗的消化道NETs患者中，SSTR2表达与更长的无进展生存期相关。
恶性肿瘤
生长抑素能够通过激活位于癌细胞和肿瘤血管内皮细胞的SSTR受体，抑制肿瘤生长和转移，并抑制促血管生成因子如VEGF、PDGF、IGF-1和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的释放。
SST抗肿瘤作用的机制可能包括抑制增殖和诱导凋亡，通过抑制IGF-1基因表达降低胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素和IGF-1水平或通过抑制肝脏生成，诱导瘤周血管收缩而减少肿瘤营养供应。
体内和体外研究表明SSA可抑制生长抑素受体阳性的胰腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、结肠癌细胞等的增殖。
镇痛作用
SST作用于外周SSTR抑制机体对伤害性刺激的感受。SST的镇痛作用可能通过抑制辣椒素门控离子通道介导来实现，可用于阿片类药物无效时的镇痛。
各种临床研究证实，SST或奥曲肽全身、鞘内、硬膜外和脑内给药导致几种类型疼痛的抑制，包括与癌症相关的疼痛、骨痛、关节炎性疼痛、内脏痛和偏头痛。
一项双盲、前瞻性、随机临床研究确定了奥曲肽输注在慢性非癌性疼痛中的安全性。在人体中，向膝关节内注射SST缓解了骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛。
不良反应
SSA的不良反应可在首次给药后不久开始出现，在数周内逐渐减少。最常报告的不良事件包括注射部位不适和红斑、胃肠道紊乱（如腹泻、腹痛、恶心和呕吐）、胆结石和糖代谢异常。
胆石病是SSA最严重的并发症，发生率为3–56%，但通常无症状。除易诱发高血糖外，帕瑞肽的安全性与奥曲肽类似。
参考文献：
1.deHerderWW,LambertsSW.Somatostatinandsomatostatinanalogues:diagnosticandtherapeuticuses.CurrOpinOncol.;14(1):53-57.
2.PokuriVK,FongMK,IyerR.OctreotideandLanreotideinGastroenteropancreaticNeuroendocrineTumors.CurrOncolRep.;18(1):7
3.Drugbank.