上海交通大医院
原发性硬化性胆管炎（PSC）是由多发性、弥漫性肝内外胆管纤维性狭窄而引起的慢性胆汁淤积性肝病。关于PSC的研究大多源于西方国家，而日本的许多现状与国外不同，故较难直接采纳用于临床实践。本指南采用德尔菲法将发表证据与专家意见相结合，由筹备委员会、专家小组和作为评价委员会的日本胆道协会科学委员会共同制订。指南共由16条问题列表组成，主要针对PSC的流行病学/病理生理学、诊断、治疗和预后，每条指南的证据质量和推荐强度由等级制确定。这些指南将有助于临床医生管理PSC，改善和发展PSC有关的医疗策略。PSC的流行病学/病理生理（1）PSC的病理生理学是什么？
推荐意见：PSC是一种以慢性进行性肝内胆汁淤积为特征的疾病，由肝内外胆管的纤维性狭窄引起，预后差，可导致胆汁淤积性肝硬化和肝衰竭，常伴发炎症性肠病(IBD)（A）。
PSC的发生与大肠黏膜保护机制失效引起的免疫或遗传异常有关。有研究假设当PSC合并IBD时肠道细菌持续进入门静脉并动员活化T淋巴细胞，进而通过与肝血管内皮细胞的MAD-CAM-1和CCL25作用引起胆管的持续破坏。近年来，基于衰老相关分泌表型以及伴随细胞衰老发生的自噬作用被认为是PSC可能的病理生理学机制。
根据受损胆管的部位，PSC分为以下3种类型：（1）小胆管型，肝内小胆管病变，胆管造影无法显像；（2）大胆管型，病变位于肝外较大胆管；（3）全导管型，上述2个部位均发生病变。近年报道发现硬化性胆管炎伴自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎伴IgG4相关疾病（IgG4-SC）类似于大导管型PSC，须注意区分。PSC的特征性肝组织病理学改变为胆管周围“洋葱皮”样环形纤维化和炎症细胞浸润。根据病理组织学分为4期：1期，胆管炎或门静脉炎；2期，门静脉周围纤维化或门静脉周围炎；3期，间隔纤维化﹑桥接坏死或二者都有；4期，胆汁淤积性肝硬化。
（2）PSC的流行病学特征是什么？
推荐意见：国外PSC患病率在1.3~16.2/10万人，发病率在0.41~1.22/10万人。PSC的患病率逐年上升，以男性多见，诊断时的年龄为37~55岁。日本PSC的患病率为0.95/10万人，男性多见，诊断时中位年龄为43.5岁。年龄分布呈双峰型，即青年组和老年组2个高峰（A）。
（3）PSC在日本的特点是什么？
推荐意见：患病率低于西方国家，发病年龄呈双峰分布（青年组和老年组）。老年PSC患者并发IBD较少（A）。
（4）PSC的危险因素是什么？
推荐意见：PSC并发IBD如溃疡性结肠炎常见，提示疾病发生涉及免疫异常或遗传因素（A）。
早发的PSC常伴发IBD，尤其是溃疡性结肠炎，且在男性发生率较高。PSC合并溃疡性结肠炎的原因包括患者肠道有活动性炎症、肠道黏膜通透性增高，肠道菌群和细菌成分改变，以及肠道产生的胆汁酸的吸收导致肝脏和胆管损伤等。PSC有家族聚集性，兄弟姐妹或其他直系亲属比普通人群更容易发生PSC，也更容易发生IBD。人类白细胞抗原（HLA）-B8、B27、HLA-DRW52和其他HLA单倍型与PSC发病有关。利用全基因组关联研究定位了16处疾病易感基因。
PSC诊断学（5）哪些症状提示PSC？
推荐意见：尽管由胆道梗阻和胆汁淤积性肝衰竭引起的*疸、瘙痒和腹痛等症状可提示PSC，但约半数患者在诊断时无症状。晚期患者可出现乏力、消化道出血、腹水等（B）。
PSC的临床表现根据病理生理学可大致分为3类：由胆道梗阻和胆汁淤积引起的症状、由晚期慢性肝病和肝硬化引起的症状以及由伴发的IBD引起的症状。胆汁淤积相关症状包括*疸、胆管炎、瘙痒和腹痛，但在晚期肝衰竭的情况下也出现*疸和瘙痒。日本PSC患者中以食管胃静脉曲张破裂并消化道出血和腹水等肝硬化并发症表现而诊断PSC的较少见。乏力是一种非特异症状，与慢性肝病和*疸相关。日本PSC患者较少合并IBD，但其症状与其他国家患者无明显差异。年日本的一项全国性调查报告显示，自年纳入的例PSC患者中，无症状者例（55%）﹑*疸46例（25%）﹑胆管炎37例（20%）﹑瘙痒31例（17%）。其他各国近年的一些研究与日本的报道相似，约半数患者诊断时无症状。这些患者最初因为常规体检发现有胆汁淤积酶学异常而进行随访时被诊断。
(6)PSC的特征性血液检查是什么？
推荐意见：胆道酶学升高是特征性发现，ALP升高可作为参考指标，但仅半数患者在诊断时ALP水平为正常值上限（ULN）的2倍，儿童患者GGT可作为检测指标（B）。
PSC的诊断大多依据年梅奥临床诊断指南。根据指南，血清ALP水平高于正常水平的2~3倍至少6个月可以作出诊断。尽管ALP水平显著升高提示胆汁淤积，但有些患者ALP呈正常水平，而GGT呈逐渐升高趋势。日本一项研究发现，全部诊断的PSC患者中仅例（54.2%）患者的ALP＞2×ULN，例（28.7%）患者的ALP＞ULN，68例（17.1%）未超过正常值上限水平。许多PSC患者的转氨酶水平可升高至2~3×ULN。约70%的PSC患者血清胆红素水平在诊断时为正常，随疾病进展而升高。60%的PSC患者血清IgG水平升高达1.5×ULN，有9%的PSC患者IgG4可轻度升高，24%的患者IgM水平升高。PSC患者可检测到多种自身抗体，如抗核抗体、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体、抗平滑肌抗体、内因子抗体、抗心磷脂抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体和类风湿因子等，但这些抗体的水平较低，非PSC特异性，不推荐为PSC诊断的筛选试验。约10%的病例发生PSC和自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征，常见于年轻成人和儿童患者。血清转氨酶水平升高超过5×ULN或以上以及自身抗体阳性（抗核抗体、平滑肌抗体等）提示AIH。儿童PSC患者ALP水平随骨发育而升高，因此推荐使用GGT确诊胆汁淤积症。
（7）对PSC有诊断意义的影像学检查是什么？
本指南中对PSC的诊断基于相同团队在年发布的PSC诊断标准。根据这些诊断标准，制定了PSC的诊断策略图（图1），结合了症状、影像和血液检查学检查。
(7.1)一线的影像学检查是什么？
推荐意见：腹部超声和CT应作为一线影像学检查（B1）。
(7.2)二线影像学检查是什么？
推荐意见：MRI/MRCP或滴注胆囊造影CT（DIC-CT）应用于评估胆管病变（A1）,超声内镜可用于评估胆管壁病变（C2）,结肠镜检查以确定是否伴发IBD（A1）。
(7.3)三线影像学检查是什么？
推荐意见：推荐ERCP评估胆管病变（B1），也可以应用管腔内超声成像检查（B2）或经十二指肠乳头胆管内窥镜检查评估（C2）。
（8）哪些患者需要行ERCP？
推荐意见：当怀疑胆管癌或需要相关操作时行ERCP检查（B1）。
PSC常导致肝内胆管多发性狭窄，胆管造影可发现特征性改变，但需要与其他疾病鉴别，包括胆管癌、IgG4-SC和继发性硬化性胆管炎。ERCP很早被用于评估胆管轮廓和病变，是诊断PSC的标准工具。近年来MRCP的图像分辨率提高使其可以评估胆管轮廓而用于PSC诊断。有关比较二者在诊断PSC性能方面的研究发现，ERCP在胆管分支成像中具有优越性，而MRCP在胆管梗阻上游的影像诊断方面具有优势，二者在诊断准确性上相当。早期PSC用MRCP诊断困难时，ERCP可替代。在怀疑恶性病变如并发胆管癌时ERCP可行细胞刷检或活组织检查明确诊断。PSC并发胆总管结石和胆管癌时，可行ERCP下内镜治疗术如胆总管切开术、球囊扩张术和支架置入术等。
（9）肝活组织检查对PSC的诊断有用吗？
推荐意见：有经典临床表现和影像学发现的患者不需要肝活组织检查，但肝活组织检查有助于确定疾病分期和评估预后（C2）。肝活组织检查对小导管型PSC和PSC-AIH重叠综合征的诊断有帮助（C1）。
（10）胆管癌的鉴别诊断和并发症的诊断如何进行？
推荐意见：使用CT、MRI、PET-CT和其他影像学检查鉴别困难时，应使用ERCP及相关技术进行胆管细胞学检查和活组织检查。PSC病程中出现的明显胆管狭窄应与胆管癌相鉴别（B1）。
PSC的治疗（11）哪些药物治疗PSC有效？
推荐意见：熊去氧胆酸（UDCA）可改善患者胆汁淤积酶学，但不能改善预后（A）。免疫抑制剂、贝特类和抗生素可改善胆汁淤积酶学，但对预后影响尚不清楚（B）。
（12）如何治疗瘙痒？
推荐意见：可以使用消胆胺，但疗效有限（A）。利福平﹑纳曲酮和舍曲林治疗瘙痒有效（B）。
日本的一项全国性调查发现PSC患者中17%出现瘙痒，目前针对PSC导致的瘙痒的有效治疗证据非常少。EASL关于胆汁淤积性肝病指南中推荐消胆胺﹑利福平﹑纳曲酮和舍曲林作为瘙痒的治疗药物。消胆胺是一种阴离子交换树脂，是EASL指南中治疗瘙痒的一线药物，但荟萃研究发现消胆胺无效。利福平是孕烷X受体（PXR）激动剂，是一种抗生素，它对一些药物代谢酶具有诱导作用，荟萃分析发现它能改善瘙痒且副作用不明显。μ型阿片类受体拮抗剂（纳美芬、纳洛酮、纳曲酮）对瘙痒有效，但存在多种不良反应如眩晕、恶心、头痛等戒断症状。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂－舍曲林和选择性5-羟色胺受体拮抗剂－昂丹司琼对瘙痒有一定疗效。
（13）胆道引流的适应证和方法有哪些？
推荐意见：胆道引流适用于主胆管显著狭窄合并急性胆管炎和(或)瘙痒者，推荐经十二指肠乳头内镜下球囊扩张术（B1）。
存在主胆管显著狭窄者，ERCP球囊扩张治疗有助于改善胆管炎、瘙痒和长期预后。对于胆管成像难以鉴别的良恶性狭窄可通过ERCP细胞学刷检和活组织检查予以鉴别。狭窄球囊扩张后可予短期支架置入，但不建议长期放置。PSC患者ERCP术后胆管炎风险较高，建议预防性使用抗生素。胆道引流以ERCP为主，无法进行时可考虑经皮穿刺引流或外科引流。有症状的PSC患者的管理流程见图2。
（14）肝移植的适应证有哪些？
推荐意见：失代偿期肝硬化患者CPT评分C级是肝移植的适应证，有反复发作胆管炎（每月至少复发1次）、难治性腹水和无法控制瘙痒的患者也可行肝移植（A1）。
肝移植是PSC唯一确切有效的治疗方法。一项纳入例PSC患者的日本全国性调查显示54例患者（13%）接受了肝移植。PSC肝移植的适应证包括基于终末期肝病模型（MELD）评分和CPT分级的失代偿期肝硬化，以及复发性胆管炎和无法控制的瘙痒。失代偿期肝硬化患者接受脑死亡患者捐赠的肝移植的指标为CPT评分10分或以上，在肝移植等候名单中，脑死亡供肝按MELD评分最高的顺序分配。有反复发作胆管炎的患者，尽管肝储备功能较好，可直接分配其MELD评分16分，使其尽早进入肝移植等候名单。＜18岁的儿童患者，肝硬化CPT评分达到7分或以上（相当于10分）可以递交申请，并在登记时分配MELD总分16分。在日本，超过90%的肝移植是活体肝移植，且肝移植的时机和适应证比其他地区更灵活。患者出现失代偿症状如食管静脉曲张破裂、顽固性腹水，或者有复发性胆管炎和无法控制的瘙痒时，即使CPT分级为B级，也可行肝移植。复发问题在PSC肝移植中具有重要意义。脑死亡肝移植和活体肝移植均具有较高的复发率，后者的复发率更高，约为1/3，许多患者最终需要再次肝移植。
预后（15）PSC的预后如何？
推荐意见：日本PSC患者5年和10年生存率分别为81.3%和69.9%，无肝移植的5年和10年生存率分别为77.4%和549%（B）。
（16）PSC相关的并发症有哪些？
推荐意见：PSC的并发症包括IBD、胆道恶性肿瘤、门静脉高压和代谢性骨病（B）。
西方国家PSC患者60%～80%并发IBD，在日本约为40%，但年轻患者达到61%。IBD通常在PSC诊断后被发现，因此无论患者是否有IBD症状均应行下消化道内镜检查。并发于PSC的溃疡性结肠炎具有直肠豁免和倒灌性回肠炎等特点，且与溃疡性结肠炎相关的结直肠肿瘤（不典型增生、癌）的发生风险增加。胆管癌的年发病率为1%～2%，生存率为5%～14%，通常在诊断后1~3年内发生。晚期肝硬化患者有门静脉高压和食管胃静脉曲张，应行上消化道内镜筛查。由胆汁淤积性肝硬化引起的代谢性骨病（骨质疏松、骨质减少）发生于4%~10%的PSC患者。
引证本文：倪茜茜,吴惠敏,华静.《年日本胃肠病学会原发性硬化性胆管炎临床指南》摘译[J].临床肝胆病杂志,,34(9):-.
（本文编辑：刘晓红）