文章刊于
中华肝脏外科手术学电子杂志，，8（4）：-.
作者：罗伟鑫许磊波刘超
作者单位：中医院胆胰外科
专家简介
许磊波，硕士研究生导师，中医院胆胰外科副主任医师。兼任中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会循证医学学组委员，广东省医师协会外科医师分会委员、临床精准医学工作委员会委员，广东省中西医结合学会整合肝肠病学专业委员会常务委员，广东省精准医学应用学会肝病分会委员等。担任WorldJournalofGastroenterology编委、《中华肝脏外科手术学电子杂志》《器官移植》通讯编委。主持国家自然科学基金2项、广东省自然科学基金2项和广东省科技计划项目1项，入选广州市“珠江科技新星”人才培养专项计划。曾获年美刀手术视频大赛全国总决赛三等奖。以第一作者或通讯作者在包括JournalofHepatology、AnnalsofSurgery等国际著名学术期刊上发表SCI论文9篇。
作为一种常见的恶性肿瘤，胰腺癌在我国的发病率呈逐年上升趋势，死亡人数占肿瘤死因的第6位，且患者的5年生存率极低[1]。据统计，近年我国胰腺癌患者5年生存率为7.2%[2]，美国为8%[3]。除了吉西他滨外，暂未发现对胰腺癌有明显疗效的化疗药和靶向药。胰腺癌对放疗敏感性也不高，因此手术切除是目前唯一具有潜在治愈性的治疗手段。更糟糕的是，由于胰腺癌早期症状不明显，往往到了中晚期才被发现，且其具有极强的侵袭和转移性，早期即可发生转移，仅有20%的患者具有手术根治切除的机会，且大部分患者术后发生肿瘤转移和复发，这导致了胰腺癌患者极高的病死率[4]。现有的临床研究表明淋巴结转移是胰腺癌早期主要的转移方式，淋巴结的阳性率与预后密切相关，因此近年来关于胰腺癌手术切除中淋巴结清扫的意义和范围的讨论一直存有争议。本文对上述热点问题进行阐述如下。
一、胰腺周围淋巴结分组
为了方便指导临床手术治疗，并使研究规范化和具有可比性，研究者们逐渐倾向于将相关的淋巴结组以数字序号标记，其中日本胰腺学会（JapanPancreasSociety，JPS）的淋巴结分组方法总结以往研究经验，以生理状态下胰腺周围淋巴引流的解剖学为基础，按淋巴结所在区域位置和胰腺癌中阳性淋巴结出现概率进行分组或分站，将胰周区域淋巴结分为3站18组。该方法现被国际大部分学者接受，并被广泛用于临床指南和临床研究。而且JPS会根据最新临床研究和解剖学研究进展对某些淋巴结的分组和分站进行调整，现已更新至英文第4版（图1）[5]。从第2版开始，与第1版相比有所不同的是，12c组淋巴结被归入了12b组淋巴结，14组淋巴结由原来的a、b、c、d4个亚组简化为p、d2个亚组，并将第9、15、16组淋巴结由第2站划归为第3站，这正说明了我们对胰腺周围淋巴结解剖的研究还未到尽头，随着研究的深入和对淋巴引流认识的提升，分组、分站方法会被进一步完善。
二、胰腺癌淋巴结清扫的意义
理论上淋巴结清扫可以防止癌细胞通过淋巴途径进行远处转移，提高患者生存率。既往许多对胰腺癌手术标本的研究均显示胰腺癌发生淋巴结转移的概率很高。Burke等[6]研究发现，在例接受手术切除的胰腺癌患者中，有例被检测出淋巴结转移阳性，占59%。在未考虑淋巴结活检假阴性的情况下，胰腺癌淋巴结转移的发生率已如此之高，可见淋巴结转移在胰腺癌中是十分常见的。另外，胰腺癌在早期原位肿瘤体积较小时即可发生转移。JPS报道的例小型胰腺癌（肿瘤直径2cm）中，37.2%发生淋巴结转移，7.7%的患者甚至已转移至第3站淋巴结，这说明胰腺癌发生淋巴结转移可能都较早，且早期即能转移至较远的部位[7]。正因为胰腺癌淋巴转移发生率高和发生时间早，在切除原发灶的同时截断其转移通路在理论上是可以降低发生转移的概率，让患者得到明显的受益。
淋巴结阳性率（lymphnoderatio，LNR）和患者预后具有明显的相关性，一定数量的淋巴结检测有助于帮助判断患者预后。多项研究表明，LNR越高的患者预后越差，但各个研究得到的评判阈值各有差异，LNR≥0.2、0.15、0.1都曾有报道可作为预后不良的独立指标，而其中LNR≥0.2得到更多研究的支持[8-9]。然而，有研究则认为阳性淋巴结数对患者预后的评价较LNR更佳。Murakami等[10]研究表明，受检阳性淋巴结大于2个组与受检阳性淋巴结小于2个组相比预后明显变差，他们认为LNR的评判阈值受总受检淋巴结数的影响很大，不同研究组因受检淋巴结总数不同导致评判阈值有所不同，而阳性淋巴结数是更具稳定性、更有潜力的独立预测指标。
通过淋巴结清扫获得足够的淋巴结进行活检是确定TNM分期的必要手段,进而规范进一步治疗策略的选择。美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）胰腺癌第8版TNM分期规定：Nx为区域淋巴结无法评估；N0为无区域淋巴结转移；N1为1～3枚区域淋巴结转移；N2为4枚及以上区域淋巴结转移。JPS年第4版TNM分期规定：Nx为区域淋巴结无法评估；N0为无区域淋巴结转移；N1a为1～3枚区域淋巴结转移；N1b为4枚及以上区域淋巴结转移。两个版本其实大同小异，但均重点强调淋巴结阳性个数对N分期的影响。美国学者对SEER数据库进行回顾性分析发现，对于N0阶段的患者，受检淋巴结越多预后越好，这提示在受检淋巴结过少的情况下，一部分N0期患者可能被人为降期[11]。因此，年国际胰腺外科研究组（InternationalStudyGroupforPancreaticSurgery，ISGPS）共识建议取活检淋巴结数应该15个[12]，年美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）胰腺癌指南则建议活检数在11～17个[13]。
三、淋巴结清扫范围之争
1.是否应该进行扩大清扫：从20世纪80年代开始扩大淋巴结清扫范围成为研究热点，当时日本学者采用JPS第1版标准，将清扫至第1站淋巴结定义为标准清扫，将清扫至第2站淋巴结定义为扩大清扫（第1站淋巴结包括：幽门旁、胰头上方、胆总管周围、胰十二指肠前方、胰十二指肠后方、胰头下方以及肠系膜上静脉周围淋巴结；第2站淋巴结包括：胰体上方、胰体下方、结肠中动脉周围、肝总管周围、腹腔干周围以及腹主动脉周围淋巴结）。以该分类为基础，Ishikawa等[14]对临床数据进行回顾性分析显示，扩大淋巴结清扫组的3年生存率（38%）明显高于标准淋巴结清扫组（13%）；而对于存在区域淋巴结侵犯的患者，扩大淋巴结清扫组3年生存率为27%，反观标准淋巴结清扫组为0。同样Manabe等[15]回顾性研究结果也显示了扩大淋巴结清扫较标准淋巴结清扫有明显的优势。
然而，此后的研究均很难重复扩大清扫明显提高胰腺癌患者生存率的结果。20世纪末到21世纪初，多个国家的外科医师为了评价标准清扫和扩大清扫的疗效差异，展开了多项前瞻性随机对照临床试验。虽然各个研究的标准组和扩大组淋巴结选定有所差异，但不可否认的是，与标准清扫相比，这些研究均不支持扩大清扫可以提高患者长期生存率，且扩大清扫延长了手术时间，术中、术后出血量增多，术后严重并发症发生率增高，特别是扩大清扫大血管周围自主神经引起严重腹泻。近期两项对以往前瞻性随机临床试验进行的Meta分析同样支持了上述观点[16-17]。
由此可见，从整体来看扩大清扫让患者获益不大。正因为无足够的证据证明扩大清扫的疗效优于标准清扫，目前各国最新版指南，包括年JPS的胰腺癌临床实践指南、年NCCN胰腺癌临床指南、年中国胰腺癌综合诊治指南等均建议采取标准清扫即可，不建议临床实践中实施淋巴结扩大清扫，只在临床试验时考虑使用。
即使是按共识所确定的淋巴结清扫范围进行胰腺癌根治术，患者预后依然很差，因此有不少专家对否定扩大清扫仍持保留意见[18-19]。他们认为这些证明扩大清扫不能提高长期生存率的随机对照试验设计并不是十分完美，有不少值得商榷的地方，而且现在许多大型胰腺癌治疗中心的医师手术技术水平越来越高，进行淋巴结的扩大清扫并不会增加手术死亡率和并发症发生率，而尽量多地切除相关淋巴结可以提高R0切除率，获得足够淋巴结活检确定TNM分期，更好判断患者预后和决定下一步治疗策略。考虑到上述问题，在现今有限的胰腺癌治疗手段情况下，为了提高患者长期生存率，探索更佳的胰腺癌根治术淋巴结清扫范围仍是胰腺癌外科手术的热点问题。
2.是否应该常规切除第16组淋巴结：按照JPS淋巴结分组、分站方法，第16组淋巴结是主动脉旁淋巴结群，被归到第3站，分为4个亚组：（1）16a1组，膈肌的主动脉裂孔旁；（2）16a2组，从腹腔干上缘到左肾静脉下缘；（3）16b1组，从左肾静脉下缘到肠系膜下动脉上缘；（4）16b2组，肠系膜下动脉上缘至髂总动脉分叉处。根据其解剖位置，其中16a2和16b1的手术切除难度中等，切除后理论上达到R0切除的概率较高。胰腺癌发生16组淋巴结转移的概率较高，受检阳性率在10%～29%[20]。且多个研究和Meta分析均表明，与无16组淋巴结转移的患者相比，有16组淋巴结转移患者的长期生存率明显下降，16组淋巴结转移被认为是预后不良的重要影响因素[20-22]。因此不少学者认为当发现该组淋巴结转移时应该放弃手术治疗。最新的JPS指南把第16组淋巴结转移视为M1转移，当术前或术中冰冻病理发现该组淋巴结转移，则不建议行根治性切除手术，因为该组淋巴结转移提示患者严重预后不良，根治性切除手术无益于改善患者预后。
然而，国际上存在另一种观点。一项涉及例胰腺癌患者的大样本多中心研究认为，单纯的第16组淋巴结转移不能准确判断预后，第16组淋巴结转移阳性的个数才是独立的预后影响因素[23]。同样，近期一项来自意大利的回顾性研究也认为，虽然第16组淋巴结转移和预后不良有相关性，但它不是患者预后不良的独立因素[24]。另有一项来自德国的多中心研究指出将存在第16组淋巴结转移的患者和存在其他淋巴结组转移的pN1pM0（AJCC第8版TNM分期）患者相比较，两组的长期生存率差异无统计学意义，且第16组淋巴结转移的患者中有25%（26/）的患者生存时间超过2年，研究者认为第16组淋巴结转移与否不能作为判断能否实施胰腺癌根治性手术的标准[25]。中国胰腺癌研究小组专家在年就第16组淋巴结切除的问题进行了讨论，认为胰腺周围淋巴引流复杂，第16组淋巴结在某些情况下不一定是第3站淋巴结，考虑到第16组淋巴结切除会使部分患者受益，而且根据第16组淋巴结解剖位置和胰腺癌手术切除平面的关系，16a2和16b1的手术切除并不算困难，理论上达到R0切除的概率较高，最后达成以下共识。第16组淋巴结转移阳性且符合以下任意1条者不考虑清扫第16组淋巴结：（1）肿瘤根据NCCN指南（年第1版）判断为“临界可切除”；（2）多个第16组淋巴结出现转移，难以达到R0切除；（3）患者术前血清中CEA、癌抗原（CA）或CA19-9≥U/ml，且由于各种原因不能进行全身辅助化疗。此外，因胰头癌进行的标准胰十二指肠切除术应该常规清扫16a2和16b1组淋巴结[26]。关于是否常规进行第16组淋巴结切除仍未能在国际上形成统一共识，仍需要更多高质量的研究提供可靠的证据。
四、淋巴结清扫范围的基本共识
对淋巴结清扫范围的探讨是一段曲折的历史，由“扩大淋巴结清扫的探索与经验总结阶段”，到“扩大淋巴结清扫的疗效验证阶段”，再到“淋巴结清扫范围共识达成阶段”，虽然现今仍有许多争议，但国际已达成基本共识，建议临床进行胰腺癌根治术时常规采用标准的淋巴结清扫[27]。
1.胰头癌：胰头癌在胰腺癌的临床研究中是最常涉及的，临床数据多，争议也较多。根据NCCN胰腺癌指南，胰十二指肠切除术标准淋巴结清扫范围包括胰十二指肠前后、肝十二指肠韧带右侧及肠系膜上动脉右侧的淋巴结[13]。而年ISGPS共识对胰十二指肠切除术的淋巴结清扫范围作了更为详细的描述，根据JPS年第2版的分组方法，将标准的淋巴结清扫范围界定为：幽门上和下淋巴结（第5、6组）、肝总动脉前上淋巴结（第8a组）、胆管和胆囊管淋巴结（第12b1、12b2、12c组）、胰头后上和下淋巴结（第13a、13b组）、右侧肠系膜上动脉上方和右侧淋巴结（第14a、14b组）、胰头前上和下淋巴结（第17a、17b组），而是否需要清扫肝总动脉后淋巴结（第8p组）和左肾静脉下缘至肠系膜下动脉上缘之间腹主动脉旁淋巴结（第16b1组）则尚未达成共识[12]。
2.胰体尾癌：在胰腺癌中，胰体尾癌的发生率较胰头癌明显偏低，且胰体尾癌早期症状更隐匿，发现时往往已到晚期，失去手术机会，因此关于胰体尾癌手术清扫淋巴结范围的研究偏少，争议也较少。ISGPS共识将远端胰腺切除术淋巴结清扫范围定义为脾门淋巴结（第10组）、脾动脉淋巴结（第11组）和胰下淋巴结（第18组）。当肿瘤局限在胰体部时，可考虑清扫腹腔干周围淋巴结（第9组）。
五、总结与思考
胰腺癌淋巴结转移十分常见，LNR与患者预后密切相关，由于胰腺周围淋巴引流异常复杂，在进行了漫长的淋巴结清扫范围探索后，现在虽然暂时达成采用标准范围淋巴结清扫的共识，但仍有诸多问题需要详细探讨。回归到提高患者长期生存率的问题上，其实无论是标准清扫还是扩大清扫占优势的年代，患者生存率并无质的提高，这时我们不禁会想，这到底为什么？理论上来说，淋巴结转移在胰腺癌中是常见的转移方式，进行淋巴结清扫相当于截断了癌细胞的转移途径，扩大清扫范围应该比标准清扫范围更具疗效，但实际情况是两者相差无几。
从胰腺癌本身生物学特性考虑，相比于其他部位的原发肿瘤，胰腺癌细胞表现出更强的侵袭和转移能力，能通过淋巴结、血液循环和神经等多种途径进行转移，那么我们有理由怀疑胰腺癌细胞其实在极早期已经发生了转移，而且这个转移凭现在的影像技术是无法发现的，此时再切除淋巴结已无法使患者获得长期生存受益。有基础研究证明早期从原发灶扩散到其他部位的休眠癌细胞是导致复发和转移的重要因素[28]。最近研究表明，胰腺癌细胞早期就能迁徙到肝内并以“沉默”的方式定居于该部位，此时其不会表现出癌细胞无限增殖的特性且能逃避免疫系统的清扫，当机体受到特定因素（如手术等）刺激导致应激反应并使免疫系统发生异常后，它们就会重新表现出癌细胞的无限增殖特性，导致癌症的术后复发和转移[29]。如此看来，当胰腺癌发生转移，实际上已经是一个全身性疾病，手术的作用必定受到限制，即使彻底截断淋巴结转移途径，复发和转移仍无法避免，这时必须结合全身系统性药物治疗或生物治疗才可能获得治愈。
是否说手术对于治疗胰腺癌就不重要呢？答案是否定的。现阶段，手术是有潜在治愈可能的治疗手段，特别对于早期无转移的患者，是根治胰腺癌的唯一方法，规范化的淋巴结清扫是阻断癌细胞转移途径的主要手段，但在强调清扫淋巴结重要性的同时，我们也必须认识到清扫淋巴结的局限性所在。清楚地认识到这一点有利于我们重视患者术后的综合性治疗，对不同患者采取个体化的治疗，通过各种手段提高患者的长期生存率。
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