文献来源：中华炎性肠病杂志，年1月第5卷第1期
作者：杨红钱家鸣
作者单位：中国医学科学院北京协医院消化内科
通信作者：钱家鸣
引用本文：杨红,钱家鸣.炎症性肠病合并特殊共患病诊断和治疗的临床思维[J].中华炎性肠病杂志（中英文），,5(1):2-4.DOI：10./cma.j.cn??
炎症性肠病（IBD）常与一些肠外疾病共存。一部分共存的肠外疾病与IBD相互独立，但有发病机制部分相同，这类疾病称为特殊共患病。
当IBD合并特殊共患病时，会干扰IBD的诊断，增加处理难度，影响患者预后。本文从临床思维的角度，结合病例，阐述IBD合并特殊共患病的诊疗思路，期望对临床医生有所帮助。
炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一类肠道慢性炎性疾病，具有慢性病程、迁延不愈的特点。IBD发病机制尚不清楚，可能与遗传、环境、肠道微生态、肠黏膜免疫等因素相关。
最初认为IBD的免疫反应局限于肠道，因此患者多表现为肠道症状，而非全身表现。然而，随着对疾病认识的加深，发现IBD患者并发肠外疾病的风险显著增加。从既往文献和概念中，肠外疾病都归属于肠外表现的范围，IBD肠外表现定义为与IBD相关而非药物所致的多个肠外器官的病变。
近几年，研究显示有一些肠外疾病应用“IBD肠外表现”定义并不能很好地反映肠外疾病和IBD之间的关系，比如骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）和IBD之间存在部分共同发病机制，如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）?α通路参与的免疫反应、染色体异常等，但两者的临床表现相互独立。
另外，还有一部分肠外疾病是由IBD疾病合并症和治疗药物不良反应所致，如CD患者肠道病变影响肠肝循环从而引起胆结石、硫唑嘌呤引起骨髓抑制等，也需要积极进行鉴别诊断。由于这些特殊情况的存在，IBD的鉴别诊断变得更加复杂。
本文将讨论IBD共患肠外疾病分类、IBD合并特殊共患疾病的临床诊治思维，以期能帮助大家更清晰和全面地认识IBD。
一、概念清晰是诊断的基础
首先，明确IBD共患肠外疾病的分类是诊断的基础。年Hedin等提出IBD肠外疾病的分类：
（1）与IBD密切相关的肠外表现；（2）IBD相关的自身免疫状态；（3）IBD或药物治疗相关的并发症年笔者也提出IBD合并肠外疾病的3个分类：
（1）肠外表现：与IBD疾病活动密切相关；（2）特殊共患病：与IBD有自身免疫或基因遗传背景的部分共同基础，但疾病相对独立存在；（3）IBD或药物治疗相关的并发症。举例理解上述概念：
（1）IBD合并肠外表现：IBD合并结节性红斑是一类疼痛性红斑性结节，胫前好发，发生率为10%~15%。10%的IBD患者可以合并口腔阿弗他溃疡。结节性红斑和口腔阿弗他溃疡与IBD疾病活动度密切相关，可能与肠道炎症延伸或免疫异位相关，因此归属于IBD肠外表现的范围中。
（2）IBD合并特殊共患病：基因组学和免疫学研究提示IBD患者合并自身免疫性疾病的风险明显高于非IBD人群，包括强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、银屑病等。
IBD与这些自身免疫性疾病存在遗传重叠，其中IBD和强直性脊柱炎都存在白介素（interleukin，IL）?23基因多态位点变异。银屑病发生IBD的风险增高，其中发生CD和UC的风险分别是2.倍和2.倍。银屑病和IBD都可能存在染色体6p21异常、IL?23R和IL?12基因多态位点变异，IL?17通路在银屑病和IBD中都是重要发病机制。
（3）IBD或药物治疗相关的并发症：这类并发症包括由于IBD导致的合并症、影响机体代谢发生的继发病变，或者由于IBD治疗药物导致的脏器损伤等。
IBD导致的合并症如重度IBD炎症活动易出现高凝状态，引起血栓形成，发生门静脉血栓、静脉窦血栓、缺血性心脏病等风险增加。
IBD治疗药物引起的不良反应也可以导致脏器损伤，包括肝损伤、胰腺炎、神经系统损伤、肺纤维化、Cushing和Addison综合征、全身或局部感染等。
二、IBD合并肠外疾病的诊断思维
当IBD合并肠外疾病时，诊断思维要从一元论和二元论两个角度考虑。一元论多为临床医生的首选，对共存的肠外疾病按照上述提到的3个分类进行分层：
（1）肠外表现；（2）特殊共患病；（3）合并症和药物不良反应。
如果从二元论考虑，IBD和共存的疾病是两个完全独立的疾病，要分别对待。
以下从1例SLE合并肠道溃疡的患者分析SLE与IBD之间关系的诊断思路。
患者为51岁女性，反复腹泻5年。患者自年出现餐后排*色稀水便6~7次/d，伴里急后重。年1月出现脐周疼痛，进行性加重，平时有反复口腔溃疡，无外阴溃疡。
结肠镜提示升结肠多发溃疡，瘢痕样及息肉增生改变，管腔狭窄、僵硬。外院考虑IBD。
年2医院，血红蛋白96g/L，白细胞2.48×/L，血小板正常；大便常规中见大量白细胞和红细胞，成堆脓细胞；补体C30.g/L（下降），血免疫球蛋白正常；抗核抗体（antinuclearantibody，ANA）阳性，H1：，余自身免疫抗体阴性；抗人球蛋白试验（Coombs试验）IgG为弱阳性；心脏超声提示射血分数62%和心包积液；小肠CT成像提示部分第6组小肠、回肠末段、回盲部、右半结肠壁及直肠壁不规则增厚伴异常强化。
总结该例患者的病例特点为：中老年女性，有反复口腔溃疡，心包受累，全血细胞减少，补体C3下降，ANA阳性，Coombs试验阳性。该患者的病例特点符合年欧洲抗风湿病联盟联合美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE诊断标准。
下一步从临床诊断思路上，需要判断SLE和肠道溃疡的关系。根据前面IBD合并共存疾病的分类以及鉴别诊断的思路分析，有以下几个方面鉴别：
（1）SLE合并胃肠受累；
（2）IBD和SLE共存；
（3）IBD患者应用药物（如氨基水杨酸制剂、TNF?α抑制剂等）后诱导狼疮反应；（4）SLE合并感染。
针对该患者而言，没有应用过氨基水杨酸制剂和TNF?α抑制剂，因此不考虑药物诱导的狼疮反应；临床表现、实验室检查和内镜影像学不支持肠道感染的证据，故暂不考虑SLE合并感染；因此需要鉴别SLE合并胃肠受累和IBD与SLE共存两个方面。
SLE患者由于血管炎可以出现肠道受累表现，其影像学特点包括造影提示指压痕、钮扣样深的小溃疡（collarbutton）、小肠壁增厚（黏膜下层水肿）、强化呈同心圆（缺血改变）。
内镜特点为溃疡呈椭圆形或圆形、深凿样溃疡。病理特点为黏膜结构较为完整，无慢性损伤的典型表现。SLE合并IBD的特点如下：IBD可以发生在SLE前或后，CARD15（R）可能是CD与SLE关联的易感基因，鉴别诊断的金标准是病理表现。
该患者结肠镜检查提示肠腔狭窄、溃疡形成和息肉形成，病理提示（脾曲）结肠黏膜显急慢性炎、隐窝结构紊乱和小肉芽肿形成，综合判断该患者的诊断考虑为SLE、全细胞减少、心包积液、克罗恩病。
三、IBD合并肠外疾病的治疗思维
IBD合并特殊共患病的治疗需要兼顾两个疾病的受益和风险。
以IBD合并MDS为例，IBD治疗药物包括美沙拉嗪、糖皮质激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺）、生物制剂等，少数病例报道造血干细胞移植有效。
MDS的治疗方案包括输血、糖皮质激素、雄激素、来那度胺、TNF?α抑制剂、化疗和造血干细胞移植，另外环孢素和维A酸有一定疗效。
当IBD和MDS共存时选择治疗方案，糖皮质激素对两个病皆有疗效；因为硫唑嘌呤对骨髓有较强抑制作用，因此要慎重应用；TNF?α抑制剂对两种病都可能有效；环孢素是重度溃疡性结肠炎的诱导缓解的药物，对MDS也有治疗作用。此外，重症IBD患者行造血干细胞移植可能会取得一定疗效。
以下从1例IBD合并MDS的病例，分析IBD与MDS之间关系，讨论IBD合并特殊共患病的治疗思路。
患者为57岁女性，年发现MDS，未治疗。年出现中上腹痛，伴排气排便减少。年3月结肠镜提示回盲瓣口小肠侧溃疡。均未正规诊治。
年8月小肠造影提示回肠中下段节段性狭窄和多发龛影，结肠镜提示回肠末端、回盲瓣溃疡，每天口服泼尼松40mg并规律减量，年4月减停，年12月复查结肠镜提示回盲瓣溃疡明显缩小。
年7月腹痛症状再发，伴排气排便减少。血常规提示白细胞1.36×/L，中性粒细胞比例为40%，血红蛋白为72g/L，红细胞沉降率＞mm/1h，超敏C?反应蛋白为mg/L，结核筛查、大便病原性、自身免疫指标均为阴性，小肠CT成像提示回肠多发节段性病变。
骨髓穿刺及活检结果符合骨髓增生异常综合征—难治性贫血（MDS?RA）。患者每日服用泼尼松40mg并规律减量，服用沙利度胺50mgqod并逐渐加量为50mgbid，腹部症状缓解，体质量增加。随访6个月，患者血常规稳定，复查小肠CT未见明显异常，结肠镜提示回盲瓣变形和瓣口小浅溃疡。
在这个病例中，由于患者经济原因，我们权衡利弊选择了沙利度胺治疗。沙利度胺对于骨髓抑制的影响比较小，所以较其他免疫抑制剂会更安全，而沙利度胺的新一代产品来那度胺是治疗MDS的药物。
这个病例也提示我们，尽量知晓每一类药物的适应证及不良反应，才能更好地规避风险并让患者受益。多学科讨论在IBD合并的特殊共患病的治疗中非常重要。
---总结---
总之，IBD合并肠外疾病的分类和概念还尚有模糊的地方，肠外表现和特殊共患病两者间存在部分重叠，但相信随着我们对疾病分子机制的认识，疾病的分类的定义将更加明确。
在针对IBD合并肠外疾病的诊断和治疗中，虽然我们可能对分类定义不清，但诊疗的思路仍然需要层层递进、抽丝剥茧，从每一个层面认真思考，必要时进行多学科协作，并深入挖掘发病机制，才能更全面认识IBD肠外疾病，制定最合适的诊疗方案，为临床服务。
参考文献略
原文可通过杂志