年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会已于年9月14日-21日在线上召开，其中9月19日-21日的scienceweekend有众多肿瘤领域新数据公布。近年来，随着靶向免疫治疗的兴起，胆胰肿瘤领域取得了诸多进展，作为欧洲最负盛名及最具影响力的肿瘤学会议，百济神州医学部肝胆胰肿瘤团队联合中国医学论坛报，有幸邀请到医院肿瘤科主任袁振刚教授，对胆胰相关重点研究进行解读分享。袁教授长期专注于肿瘤领域的临床研究工作，近年来发表了60多篇研究论文，在肿瘤领域取得了丰硕的成果。
教授袁振刚海*医院肿瘤科主任，医院精准医学中心临床基地主任，博士，副教授、副主任医师，硕士生导师。现担任国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员，全*血液学专委会委员等。
四联方案探秘癌中之王——胰腺癌加拿大癌症试验组PA.7试验：吉西他滨+白蛋白紫杉醇vs吉西他滨+白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗（D）+Tremelimumab（T）一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机Ⅱ期研究结果研究背景
吉西他滨联合白蛋白紫杉醇和FOLFIRINOX是转移性胰腺癌的标准一线治疗方案。免疫检查点抑制剂在具有错配修复缺陷的患者之外显示出较低的活性。Durvalumab(D)和Tremelimumab(T)分别为IGg1单克隆抗体和CTLA-4抗体，Ib期研究显示Durvalumab联合Tremelimumab是安全的，在安全导入期入组了11例转移性胰腺癌患者接受了GEM+Nab-p+D+T治疗，未显示出任何严重的*副作用。
研究设计
该研究共纳入例mPDAC，按2:1随机分为GEM+Nab-p+D+T组和GEM+Nab-p组，主要研究终点OS；次要研究终点为PFS、ORR、安全性和*性；三级研究终点QoL以及相关研究。
分子特征分析
cfDNA分析，例患者中有例提供了基线血液样本，例MSS，1例无法评价，1例MSI-H(病例血浆TMB=52.9muts/Mb)。
研究结果
主要研究终点mOSGEM+Nab-p8.8个月vs试验组9.8个月；次要研究终点PFSGEM+Nab-p5.4个月vs试验组5.5个月；ORRGEM+Nab-p23.0%vs试验组30.3%，均无显著的统计学差异。
研究结论
在GEM+Nab-p方案基础上联合Durvalumab(D)和Tremelimumab并没有显著改善患者的OS,PFS和ORR;联合试验组的疾病控制率有改善的趋势，正在进行进一步的研究，以评估可能预测这种情况下免疫敏感性的生物标志物。
袁振刚教授点评胰腺癌目前仍是人类最致命的恶性肿瘤之一，预后差。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗多种实体瘤方面取得了惊人的进展，但对胰腺癌仍是束手无策，多项Ⅰ期和Ⅱ期的临床研究都以失败告终，未展示出对胰腺癌的临床疗效。然而，ICIs与放疗和/或化疗的联合治疗出现了一线曙光。
在一项Tremelimumab单药治疗化疗后进展的转移性胰腺癌Ⅱ期研究中，20例患者中有18例进展，中位OS仅4个月。而一项双免联合疗法研究结果也令人沮丧，使用Tremelimumab联合Durvalumab二线治疗化疗后进展的患者，ORR为3.1%，未达到预设的有效性阈值（10%）。并且单药Durvalumab治疗组未观察到任何患者获益。
但在与化疗联合的治疗中却展现出了可期的疗效，在Tremelimumab联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌（未经治疗患者）的一项I期研究中，中位OS达到7.4个月，28例可评估患者中有2例PR，7例SD。
在另一项加拿大癌症临床试验协会的随机Ⅱ期试验中，安全性试验组分析了Tremelimumab联合Durvalumab联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇一线治疗转移性胰腺导管癌的安全性和疗效，共评估11例患者，73%达到PR，疾病控制率%，PFS为7.9个月，展示了联合治疗的潜在临床价值。
尽管以上ICIs联合化疗在胰腺癌治疗中初步显示出有前景的疗效，但目前仍以小样本研究为主，仍需更多临床研究的疗效和安全性验证。本研究GEM+Nab-p方案基础上联合Durvalumab(D)和Tremelimumab并没有显著改善患者的OS,PFS和ORR，提示一线治疗转移性胰腺导管腺癌的基础仍然是化疗。胰腺癌免疫治疗的探索任重道远。
CisGem晚期一线地位稳固——mFOLFIRINOX与CISGEM作为晚期胆道癌一线化疗的比较：AMEBICAPRODIGE38随机II期试验的结果研究背景
吉西他滨与顺铂联合化疗是晚期胆道癌(BTCbiliarytractcancers)患者的一线标准治疗。PRODIGE4-ACCORD11研究证实FOLFIRINOX四药联合与吉西他滨单药相比，一线治疗转移性胰腺癌(PApancreaticadenocarcinoma)的总生存期改善。由于PA和BTC的组织学、治疗和预后相似，鉴于此，我们提出了一项随机多中心II-III期试验，旨在比较该FOLFIRINOX方案与CisGem在晚期胆道癌中的应用。这里报告了II期研究的部分结果。
研究设计
这项开放标签、随机II-III期研究在法国43个中心进行。入组患者按1:1比率随机分配，在接受mFOLFIRINOX（d1，无5-FU推注）或CisGem（GC）6个月。II期主要终点为6个月时的PFS率（根据RECISTv.1.1）。
研究结果
例患者接受随机化（mFOLFIRINOX，94例；CISGEM，96例）。PFS和ORR分析仅涉及例接受至少一个周期治疗的患者（mITTn=93和92例患者）。中位随访21个月后，mFOLFIRINOX组未达到主要终点，6个月PFS率为44.6%[90%CI：35.7-53.7]。mFOLFIRINOX组和CISGEM组的中位PFS(mITT)分别为6.2个月[95%CI：5.5-7.8]和7.4个月[95%CI：5.6-8.7]。中位OS分别为11.7个月[95%CI：9.5-14.2]和14.3个月[95%CI：11.3-16.5]。疾病控制率分别为66.2%和69.9%（以疾病稳定为主）。
mFOLFIRINOX(72.8%)和CISGEM(72.0%)组3-4级不良事件的发生率相似，主要是消化系统(28.3%vs.12.9%)和血液学(32.6%vs.57.0%)。
研究结论
mFOLFIRINOX一线化疗未达到主要终点。CISGEM仍然是晚期BTC的一线标准治疗。
四药联合开启肝内胆管癌一线治疗新篇章——特瑞普利单抗联合仑伐替尼及GEMOX化疗作为晚期和不可切除肝内胆管癌的一线治疗的Ⅱ期临床试验研究方法
本研究为开放标签、单臂、Ⅱ期试验。入组不可切除的局部晚期或转移性ICC患者，给予特瑞普利单抗mgQ3W，仑伐替尼8mgQD，及GEMOX方案治疗。主要结局为客观缓解率(ORR)。根据RECISTv1.1标准评价缓解情况。次要结局包括安全性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。并对肿瘤组织进行全外显子测序，免疫组化染色测定PD-L1表达。
研究结果：年5月至年10月，医院入组了30例经病理学证实的晚期ICC患者，平均年龄为56.5（范围：25-73）岁，包括11例女性(37%)（1例患者自愿退出）。ORR为80%(24/30；95%CI：61.4%-92.3%)，疾病控制率(DCR)为93.3%(28/30；95%CI：77.9%-99.2%)。1例患者达到完全缓解(CR)。2例局部转移性疾病患者获得了降期，随后对其进行了切除。到年5月1日，中位随访时间为8.4个月。12例患者疾病进展，4例患者(4/12)死亡。尚未达到中位PFS和OS。在数据截止时，尚未达到中位缓解持续时间，16/24例(66.7%)患者的缓解仍在持续。6个月OS率为90%。
43%(13/30)的患者发生3级或以上不良事件(AE)。
ORR与肿瘤样本中PD-L1表达和DNA损伤修复(DDR)相关突变显著相关。
研究结论
在晚期ICC患者中，特瑞普利单抗、仑伐替尼与GEMOX化疗联合治疗可耐受，并显示出良好的ORR。这些结果需要在大型随机试验中进行进一步验证。
Futibatinib治疗携带FGFR2融合/其他重排的肝内胆管癌(iCCA)的疗效和安全性：一项II期研究的亚组分析(FOENIX-CCA2)研究背景
10–20%的iCCA患者发生FGFR2融合，肿瘤抑制基因突变可能具有预后意义。FOENIXCCA2是一项futibatinib（一种高选择性不可逆FGFR1-4抑制剂）在iCCA伴FGFR2融合/其他重排患者中开展的研究。
研究方法
入组的患者为局部晚期/转移性iCCA伴FGFR2融合/其他重排。患者接受futibatinib20mg1x/天治疗，直至PD/不耐受。主要终点：客观缓解率（ORR；独立审查），次要终点：缓解持续时间(DOR)、PFS和安全性。按患者特征、融合、插补和预后因素进行了亚组分析。
研究结果
这次会议报告了随访时间≥6个月的67例患者（58%为女性；中位年龄57岁）的中期数据。患者存在FGFR2融合(82%)或重排(18%)。最常见的融合为FGFR2-BICC1(n=15)。ORR为37.3%，中位DOR为8.3个月，疾病控制率为82%。在确认FGFR2变异的患者中，ORR为36.2%（21/58融合）和44.4%（4/9重排）。FGFR2-BICC1患者的ORR为33.3%。
所有基线特征亚组（例如，年龄、性别、既往治疗）均有缓解患者，包括年龄≥65岁的患者(ORR=57%；8/14)。应答者的磷酸盐水平有高于无应答者的趋势。
所有患者均发生治疗相关AE(TRAE)，38例患者(57%)发生3级TRAE，7例患者(10%)报告了严重TRAE。
研究结论
这些期中数据表明，在FGFR2融合/其他重排的iCCA中，futibatinib的AE和疗效可控。在各患者亚组中均观察到缓解，包括携带常见FGFR2融合、突变和预后不良因素的患者。
袁振刚教授点评胆系肿瘤全球发病率呈现上升趋势，其中亚洲国家最为明显。该病起病隐匿，早期无典型症状，约2/3的患者在初诊时已失去手术机会，5年生存率约10%。即使手术切除，胆管癌术后1年复发率仍高达50%。从ABC-02研究GC方案显著延长BTC患者OS、PFS，到年日本JCOG，FUGA-BT研究提示GS非劣于GC，晚期胆道癌目前标准的一线治疗仍是吉西他滨为主的双药联合方案。在年更新的中国临床肿瘤学会（CSCO）胆管癌指南里以及年V1版的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南里吉西他滨联合顺铂仍是Ⅰ类推荐。此次ESMO大会报道的AMEBICAPRODIGE38随机II期试验，mFOLFIRINOX组未达到主要终点，再次确立了GC方案在晚期BTC一线标准治疗中的地位。mFOLFIRINOX是一种四药联合（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）的化疗方案，自从年在顶级医学期刊新英格兰杂志（NEJM）发表的晚期胰腺癌一线与吉西他滨单药比较获得阳性结果以及年因胰腺癌术后辅助治疗中达到54.4个月的总生存期的惊人结果再次荣登NEJM。因此，关于该方案的研究一直未曾停止。AMEBICA研究是目前胆管癌最大的前瞻性mFOLFIRINOX与CISGEM对比的研究，但遗憾的是mFOLFIRINOX一线化疗未达到主要终点。从数值上来看，mFOLFRINOX方案的疗效并不优于CISGEM，因此后者在今后很长一段时间内，仍然是胆道系统治疗的一线选择。前路漫漫，胆管癌一线化疗仍有很大的探索空间。
鉴于胆管癌的极低的5年生存率，新药开发也显得尤为重要。既往针对胆管癌的基因突变谱研究提示，超过50%的患者都携带可靶向治疗的基因变异，具有潜在靶向治疗的机会。其中一个非常有潜力的靶点就是FGFR1-3基因变异。目前，针对该靶点获批的靶向药物非常少，仅有今年4月获的FDA批准的Pemigatinib（Pemazyre），且尚未进入中国市场。本次会议公布的中期研究结果的Futibatinib是一款口服药物，为高选择性、不可逆的FGFR抑制剂，对于FGFR1~4均有较好的抑制作用。在FOENIXCCA2研究中也看到，Futibatinib（一种高选择性不可逆FGFR1-4抑制剂）在FGFR2融合/其他重排的肝内胆管癌（iCCA）中，疗效较好，安全性可控。
免疫治疗是继手术、化疗、放疗和靶向治疗之后又一重要的抗肿瘤手段。在胆道肿瘤领域免疫检查点抑制剂与化疗或靶向药物联合治疗仍处于临床试验阶段。此次大会我们看到四药联合，作为晚期和不可切除肝内胆管癌的一线治疗取得了非常好的效果，ORR达到了80%，DCR达到93.3%。其中有1例患者达到完全缓解。2例局部进展期患者获得了降期，随后接受了手术切除。有43%的患者发生3级或以上不良事件。总体耐受性比较良好。这种免疫+靶向+化疗的组合，给胆道肿瘤患者带来了新的希望，但由于样本量小，需要扩大样本的Ⅲ期随机对照研究证实这一结果。
虽然今年ESMO会议报道的在胰腺癌、胆管癌治疗中的研究仍缺乏改变指南的突破性进展，但随着新药的不断研发，探索的逐步深入，在精准治疗的时代，新的突破可能就在不远的未来。
数据来源：
Daniel.Renouf,etal.ESMOLBA65
J.M.Phelip.etal.ESMO52P
Zhou.etal.ESMO56P
J.Bridgewater.etal.ESMO54P
本材料仅供医疗卫生专业人士参考，产品的使用应以国家药品监督管理局批准的产品说明书为准仅供医疗卫生专业人士参考，产品的使用应以国家药品监督管理局批准的产品说明书为准
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