美国临床肿瘤学会（ASCO）首次线上会议（年会，ASCO20）于美国东部时间5月31日落下帷幕，此次大会报告了不胜枚举的免疫治疗方面的研究数据。作为一种新的治疗方法，免疫治疗在肝胆胰恶性肿瘤中也得到了广泛的探索，大量临床研究结果也在此次学术盛会上得以公布，尤其是免疫联合治疗方面（如双免疫、免疫联合靶向或化疗等）取得了令人瞩目的成果。为此，百济神州医学事务部联合本报编辑为您精心挑选了肝胆胰恶性肿瘤免疫联合治疗方面的重要研究成果。
奔赴全程之旅——ASCO肝细胞癌免疫联合治疗进展
在肝细胞癌（HCC）领域，免疫联合治疗的探索已由晚期系统治疗扩展到联合局部治疗及围手术期的治疗，并获得了初步结果。未来免疫治疗有望在肝癌的全程治疗中发挥举足轻重的作用，我们为您挑选了多篇相关的研究。
晚期HCC的联合治疗
PD-L1单抗Durvaluamb联合CTLA-4单抗Tremelimumab治疗晚期HCC的疗效、安全性和生物活性
该研究纳入索拉非尼治疗进展或不可耐受或拒绝使用、ChildPughA级的不可切除HCC患者，接受Durvaluamb和Tremelimumab单药或两药联合治疗（如下图）。
研究结果表明，T+D方案显示出更优的mOS(4组分别18.73，13.57，15.11和11.30月)和ORR（如下,评估标准RECIST1.1），并具有较好的安全性和耐受性。
帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期不可手术的HCC的Ib期研究：更新结果
该研究纳入BCLCB期无法TACE或C期HCC患者，ChildPughA级，ECOGPS0-1的HCC患者，接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼。截至年10月31日，中位随访时间10.6月（95%CI:9.2-11.5），例可分析患者中，主要疗效终点ORR达46%(mRECIST，如下表)，mPFS9.3个月（mRECIST）或8.6月（RECIST1.1），mOS22.0个月。
安全性方面，共67人（67%）发生3级及以上治疗相关不良事件，其中3级63人（63%），4级1人（1%），5级3人（3%）。
HCC介入治疗联合免疫治疗
Y90放射性栓塞联合纳武利尤单抗治疗亚洲晚期HCC：单中心、开放标签、非随机、II期研究
该研究纳入ChildPughA级、ALT/AST≤3倍正常上限、ECOGPS0-2、胆红素≥30g/L、计划进行Y90放射性栓塞治疗的HCC患者。
研究共纳入40例患者（其中36例患者可评估），中位随访时间16.4个月，ORR30.5%，DCR61.1%，mPFS4.6个月，mOS15.1个月，6和12个月PFS率为44.3%和26.1%。11例缓解者有8人在数据截止时仍未进展，Y90放射区域内的靶病灶有78%出现消退（如下图）。此种联合治疗也具有较好的安全性和耐受性，仅2%（6例）出现3~4级AE。
可切除HCC的围手术期免疫联合治疗
PD-1单抗nivolumab联合CTLA-4单抗ipilimumab或nivolumab单药治疗HCC的随机、开放、围手术期II期研究的最终结果
本研究纳入可手术切除的HCC患者，随机分为A组（nivolumab单药）或B组（nivolumab联合ipilimumab）治疗。主要终点为安全性和耐受性，次要终点为客观有效率(ORR)、病理完全缓解率(pCR)和至疾病进展时间（TTP）。
随机的27例患者中21例接受了手术切除（6例未接受手术患者中3例因为疾病进展，2例肿瘤残留体积小，另1例非肝癌原因），pCR19%（5/27，单药2例，联合3例）；主要病理缓解11%（定义为肿瘤坏死50~99%，3/27例，单药1例，联合2例）。术前和术后阶段安全性相似，单药组2例、联合组4例发生≥3级AE，没有患者因为*性而延迟或取消手术。
夜空中点点星光——ASCO胰腺癌免疫联合治疗进展
目前免疫治疗虽然已经成为很多肿瘤患者的新型治疗方法，令人失望的是，胰腺癌免疫治疗之路步履维艰，但科学家们从未停止探索。年的ASCO年会上公布了多项胰腺癌免疫治疗的结果，我们为您整理了本届会议报道的2项胰腺癌免疫治疗的研究结果，期待点点星光照亮胰腺癌免疫治疗的未来。
胰腺癌免疫治疗
一项GB（一种首创CD11b调节剂）单药和与抗PD-1抗体联合治疗特定晚期实体瘤或与化疗联合治疗转移性胰腺癌的I/ll期研究(KEYNOTEA36）
GB是一种首创的CD11b调节剂，可减少肿瘤部位的MDSCs和TAMs，使M2免疫抑制TAMs向M1表型复极化，从而增加体内活化CD8+T细胞的肿瘤浸润。
本研究纳入18岁以上，ECOGPS0-1的难治性肿瘤患者。剂量递增基于标准3+3设计；ll期篮子扩展采用Simon两阶段优化设计。剂量递增阶段使用方案A和B；方案C将在胰腺癌患者中进行评价。GB以5个剂量水平单独口服给药，并与帕博利珠单抗（mgIV，每3周）联合给药。
截至年3月27日，22例患者入组剂量递增研究，基线特征如下表。
安全性方面，未报告剂量限制性*性，GB单药和与帕博利珠单抗联合的耐受性良好。9例患者报告了治疗相关AE，均为1级，发生率无剂量依赖性。
药代动力学方面，在mg至mgPOBID的剂量下观察到GB血浆浓度呈剂量依赖性增加；GB的消除半衰期估计为7小时；在GBmgPOBID剂量水平下添加帕博利珠单抗（方案B）未显著改变GB的药代动力学特征。
抗肿瘤活性方面，迄今为止，观察到的最佳缓解为疾病稳定(如下图)。
在MORPHEUS-胰腺导管腺癌(M-PDAC)患者中评价二线Atezolizumab+PEGPH20vs对照药物的Ib/ll期、开放标签、随机化研究
Atezolizumab可抑制PD-L1与其受体PD-1和B7的结合，从而恢复肿瘤特异性免疫；聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)是一种工程酶，能够分解细胞外基质的透明质酸(HA)成分。MORPHEUS-PDAC是一个全球性、开放标签、随机、在二线(2L)PDAC2患者中开展的Ib/ll期试验，其中包括atezolizumab+PEGPH20组对比化疗（吉西他滨+nab-紫杉醇或mFOLFOX6）组。
该研究纳入18岁以上、ECOGPS0-1、接受一线5-氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗后疾病进展的转移性PDAC患者，随机接受atezolizumab(1mg,IV,每3周)+PEGPH20（3μg/kg,IV，第1、8、15天，每21天）或化疗对照（吉西他滨+nab-紫杉醇或5-氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂，mFOLFOX6），作为试验第1阶段，包含初始阶段和扩展阶段，并分析不同HA水平患者的治疗反应差异。主要终点为研究者根据RECIST1.1评估的ORR。
年8月5日在第18周时进行疗效和安全性的中期分析，年2月28日进行了OS更新分析。中期分析显示，Atezolizumab+PEGPH20对照化疗，ORR为6.1%VS2.4%，mPFS为1.5个月vs2.5个月；mOS为7.1个月VS7.0个月，根据HA亚组的生存分析数据见下图。
安全性方面，atezolizumab+PEGPH20组中最常见的TRAE为肌痛和外周水肿，但大多数为1~2级。
总之，胰腺癌由于其致密基质、抑制性免疫微环境的特点，免疫单药治疗似乎步入绝境，但联合治疗又开启了希望之门，本届ASCO报道了PD-1抑制剂联合免疫调节剂（GB）和PD-L1抑制剂联合透明质酸酶的Ib/ll期研究中期分析，并公布了多项进行中的临床试验，呈现出欣欣向荣的景象，未来结果让人期待。期待点点星光变成群星闪烁，照亮胰腺癌的免疫治疗之路。
曙光初现待追秘——ASCO胆道癌免疫联合治疗进展
既往胆道癌的免疫治疗多为I期试验或回顾性研究，前瞻性随机对照试验较少。此次ASCO年会公布了多项胆道癌免疫治疗的研究数据，但仍缺乏III期临床试验结果，我们挑选了两项免疫联合治疗胆道癌的II期临床试验。两项II期临床试验似乎揭示了胆道癌免疫联合治疗的一丝曙光。
胆道癌免疫治疗
Durvalumab(D)±Tremelimumab(T)联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性，疗效和生物标志物的II期研究
本项2期研究评估了D±T联合吉西他滨/顺铂（GemCis）在不可切除或复发的胆道肿瘤韩国患者中的安全性和疗效，患者分别入组以下3个队列，主要研究终点为ORR（RECIST1.1）。
注：Bx,活检；Q3W,每3周;
a吉西他滨0mg/m2+顺铂25mg/m2，D1，8；
bDurvalumabmg，D1+tremelimumab75mg，D1（至少4个周期）
cDurvalumabmg，D1；
dGemCis+D或者GemCis+D+T第一个周期治疗结束后，患者可以选择性的进行肿瘤活检
研究主要结果：中位PFS在BMC组13.0个月，GemCis+D组11.0个月，GemCis+D+T组11.9个月；
中位OS在BMC组15.0个月，GemCis+D组18.1个月，GemCis+D+T组20.7个月。最常见的不良事件（任何级别AE）为恶心(59.5%)、中性粒细胞减少(54.5%)和瘙痒（55.4%）。
纳武利尤单抗联合吉西他滨/顺铂或伊匹单抗一线治疗不可切除胆道肿瘤的多中心随机II期研究(BilT-01)
本研究纳入晚期胆道肿瘤患者，分别接受纳武利尤单抗联合吉西他滨/顺铂（A组）或伊匹单抗（B组）一线治疗。主要研究终点为6个月PFS率（irRECIST）。
研究结果：A组和B组的6个月PFS率分别为64.2%和23.4%（不足以拒绝无效的统计假设，6个月的PFS率为59%），mPFS分别为7.4个月（95%CI,6.1-11.3）和4.1个月（95%CI,2.4-5.2），A组似乎与标准治疗同样有效，OS预估有待数据进一步成熟。
总之，从此次ASCO线上大会公布的研究结果看，肝胆胰肿瘤的免疫治疗整体上正从肿瘤晚期、免疫单药一二线疗法往早期、多种免疫联合方案上转变，并已在一些研究中获得了成功。与此同时，大量的III期临床试验也正处于开展过程中，预计未来几年内，将会有多项研究结果公布，免疫联合治疗有望在肝胆胰肿瘤中确立较强的治疗地位。
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