胆总管结石（CBDS）是一种常见的胆道疾病，可引起腹痛、梗阻性*疸、胆管炎和胰腺炎，甚至致命［1］。随着设备和技术的不断发展，内镜治疗已成为CBDS的首选治疗方式［2］。通过内镜下逆行胆胰管造影术（ERCP）行内镜下乳头括约肌切开术（EST）等常规方法，胆总管取石的成功率可达85%~90%，但仍有10%~15%的CBDS通过常规内镜治疗方法难以清除，这些结石被称为“困难CBDS”［3］。
学术界对困难CBDS并无公认的严格定义，导致CBDS取石困难的原因主要包括3种情况：一是结石本身的特点，如结石直径＞15mm、结石嵌顿、数量多、质地硬、结石形状特殊（桶形或立方形）等；二是存在解剖结构变异，如壶腹周围憩室、Roux-en-Y胃空肠吻合、毕二式术后解剖、十二指肠狭窄、胆管狭窄、S形胆总管、胆总管远端长度过短（≤36mm）、急性胆总管远端成角（≤°）等；三是患者存在合并症不能耐受内镜治疗，如高龄、存在出血倾向、正在接受抗凝治疗等［4-5］。目前，针对第1种情况的困难CBDS内镜治疗方式包括内镜下乳头大球囊扩张术（EPLBD）、机械碎石术（ML）、经口胆道镜（POCS）辅助碎石和体外冲击波碎石（ESWL）等，本文就相关研究进展作一综述。
1EST联合EPLBD
EST是取出CBDS前扩大乳头开口的标准方法。内镜下乳头球囊扩张术（EPBD）指使用直径＜10mm的球囊扩张胆管括约肌的技术，对于无禁忌证的小块结石患者，EPBD可作为EST的替代疗法；EPLBD由EPBD演变而来，指使用直径＞12mm的球囊扩张胆管开口的技术，既可以与EST联合应用也可以单独使用［6-7］。为简化大块或困难结石的取出，并减少因单独行EST或EPBD导致的不良事件，年，Ersoz等［8］首次报道小切口EST联合EPLBD用于大块或困难结石的取出，该方法在此后得到不断发展并逐渐被认可。其综合了EST和EPLBD的优势：因对括约肌损伤较小，可降低穿孔和出血的风险；由于EST小切口分离了胆管和胰管开口，可减少胰管在胆管扩张过程中受到的损伤，降低术后胰腺炎发生率［9］。欧洲消化内镜学会推荐将小切口EST联合EPLBD作为困难结石取出的首选方法［10］。美国消化内镜学会也推荐使用EST联合EPLBD治疗较大的CBDS［11］。
多项研究对比了EST联合EPLBD和单纯EST对困难CBDS的疗效及安全性。已发表的4篇［12-15］荟萃分析均认为2种疗法的总体取石成功率相同，但相较于单纯EST，EST联合EPLBD减少了30%~50%的ML比例［16-18］。关于不良事件发生率，有6项RCT认为2种疗法不良事件发生率无显著差异，1项RCT［19］认为EST联合EPLBD的不良事件发生率显著低于单纯EST。另有一篇纳入30项研究（22项回顾性研究、4项前瞻性研究和4项RCT）的系统综述［20］显示，EST联合EPLBD和单纯EST的不良事件发生率分别为8.3%和12.7%（P＜0.）。因此，现有研究认为EST联合EPLBD治疗困难CBDS的主要优势在于安全性更高。
近期亦有多项研究对EST联合EPLBD和单纯EPLBD处理较大CBDS的疗效及安全性进行了比较，其结论相似：2种方法在总取石成功率、总不良事件发生率和ML干预率等方面无显著差异，认为没有必要在EPLBD术前行EST［21-24］。一篇纳入7项RCT的荟萃分析［25］结果显示，2种疗法在首次治疗成功率（OR=0.69,95%CI：0.44~1.09,P=0.11）、机械碎石率（OR=1.18,95%CI：0.68~2.05,P=0.55）、术后胰腺炎发生率（OR=0.88,95%CI：0.43~1.78,P=0.72）等方面无显著差异。上述几项研究对于较大CBDS的界定标准均＜15mm，另有研究［26］认为，EST联合EPLBD对较大CBDS（≥15mm）的首次治疗成功率高于单纯EPLBD。多项研究结论不一，可能与各项研究对于较大CBDS的界定标准不同有关，因此，“较大CBDS”的界定标准有待进一步细化，细化界定标准后的大样本的临床研究也有待进一步开展。
EST联合EPLBD的总体不良事件发生率为8.3%，常见不良事件包括出血（3.6%）、胰腺炎（2.4%）和穿孔（0.6%）［20］。一项回顾性研究［27］认为，相较于较小球囊（12~15mm），在EPLBD中使用较大球囊（＞15mm）增加了严重或致死性不良事件的发生（1.6%vs0，P=0.），使用直径＞15mm球囊是严重或致死性不良事件的唯一危险因素（OR=23.8）。一项回顾性研究［28］认为EST联合EPLBD手术时长与ERCP术后胰腺炎的发生独立相关。一项RCT［29］认为，放置鼻胆管引流可降低EST联合EPLBD术后发生胰腺炎的风险。
2机械碎石术（ML）
ML指利用碎石网篮套住结石，之后通过金属螺旋鞘收紧网篮压碎结石的技术，包括应急碎石术（OTS）和内镜下ML，处理困难结石一般首选内镜下ML技术，OTS技术主要适用于普通篮网取石失败且结石嵌顿的情况［10］。ML的优势包括易于普及、效果较好且费用低廉［30］。ML治疗困难CBDS的总成功率为90%~94%［31-32］。当对困难CBDS行EST联合EPLBD失败或不合适时，欧洲消化内镜学会指南推荐行ML［10］。
ML的局限性在于其操作复杂、耗费时间，且可能需要多次操作［30］。为改进ML效果，有研究［33］认为，相较于在大块结石上方展开网篮，在大块结石（＞20mm）下方展开网篮可增加大块结石捕获率（33.3%vs94.1%，P＜0.05）。另有一项研究［34］认为，在对困难结石行ML前置入短期（2~3个月）胆管支架可减少手术耗时并增加网篮的持久性。近期2项研究对ML失败的相关因素进行了分析。Garg等［35］认为结石嵌顿是ML失败的唯一相关因素；另一项回顾性研究［36］认为结石嵌顿、结石直径≥30mm和结石与胆管直径比＞1.0与ML失败显著相关，OR值分别为17.83、4.32和5.47。
一项多中心回顾性研究［37］分析了ML并发症的情况，ML治疗CBDS的并发症发生率为3.5%，主要的并发症包括网篮滞留、破裂、导丝断裂或手柄损坏，主要的补救措施有OTS、ESWL或POCS辅助碎石术、增加括约肌切开或置入支架。
3POCS辅助碎石术
POCS辅助碎石术指在POCS直视下通过液电碎石术（EHL）或激光碎石术（LL）的方式进行碎石，所用设备包括双人操作母子胆道镜系统、单人操作胆道镜和直接经口胆道镜（如超细内镜），3种设备均可进行EHL和LL［10］。
POCS辅助碎石术可有效地处理困难CBDS。一项纳入31项研究的荟萃分析［38］显示，POCS辅助碎石术对困难CBDS的总体清除率为88%。最近，一项国际多中心回顾性研究［39］评估了单人操作胆道镜对困难CBDS的疗效，研究纳入例患者（EHL例，LL例），总体胆管结石清除率达97.3%，不良事件发生率为3.7%。Sandha等［40］回顾性分析了51例因困难CBDS行单人操作胆管镜下LL的病例，成功率达93%，且花费少于开腹和腹腔镜胆管探查术。Buxbaum等［41］对比了POCS引导下LL和其他常规疗法（如ML或球囊扩张取石）对较大CBDS（＞1cm）的疗效，发现POCS引导下LL的大块结石内镜清除率更高（93%vs67%，P=0.）。一项RCT［42］比较了单人操作胆道镜引导下LL和大球囊括约肌成形术对困难CBDS的疗效，单人操作胆道镜引导下LL组治疗成功率更高（93.9%vs72.7%，P=0.），2组不良事件发生率无显著差异。一项RCT［43］比较了POCS引导下LL和ML对困难CBDS的疗效和安全性，32例CBDS病例在接受标准EST和/或EPLBD治疗失败后，被随机分配到POCS引导下LL组和ML组进行治疗，发现LL的结石清除率更高（%vs63%;P＜0.01）且辐射暴露剂量更低（vs45mGycm2;P=0.04）。总体来说，对于常规处理失败后的困难CBDS，POCS辅助碎石术疗效确切，相比于传统的ML等技术具有一定的优势。
对于POCS辅助下的不同碎石技术，多数研究认为LL的疗效和安全性优于EHL。一篇系统综述［44］比较了LL和EHL对常规内镜取石失败的CBDS的疗效和安全性，LL的胆管完全清除率、结石粉碎率均高于EHL（胆管完全清除率：95.1%vs88.4%，结石粉碎率：92.5%vs75.5%），LL的术后并发症率也低于EHL（9.6%vs13.8%）。一项回顾性研究［39］发现，在治疗困难CBDS时，与单人操作胆道镜EHL相比，单人操作胆道镜LL的平均手术时长更短（49.9minvs73.9min，P＜0.），但两者的结石清除率无显著差异。
POCS辅助碎石术治疗困难CBDS的总体不良事件发生率为7%，最常见的不良事件为胆管炎，发生率约为4%，此外，胰腺炎、穿孔和其他不良事件发生率约为2%、1%和3%，严重不良事件发生率为1%［38］。BrewerGutierrez等［39］对多次单人操作胆道镜碎石技术失败的相关因素进行了分析，认为解剖结构复杂或插管困难是唯一的相关因素。
4体外冲击波碎石（ESWL）
ESWL自年被首次应用于泌尿系结石治疗以来，其适应证不断拓展，现亦用于常规疗法难以处理的较大CBDS的治疗［45］。欧洲消化内镜学会指南推荐当常规技术无法清除CBDS且无腔内碎石技术时，可考虑行ESWL［10］。ESWL利用液电或电磁能量产生冲击波，透过人体软组织将结石震碎［46］。ESWL操作较为复杂，对技术要求高，为便于透视下识别和定位结石，需要置入鼻胆引流管，且操作期间需用造影剂或生理盐水持续注入胆管。此外，需行多次ESWL并行ERCP以清理结石。
一项纳入例较大CBDS的前瞻性研究［47］评估了ESWL的疗效，胆总管结石清除率为84.4%，74.6%病例所需ESWL操作次数≤3次，并发症发生率为15.9%，硬膜外麻醉、90次/min的冲击波频率、阴性结石和结石周围存有液体有助于碎石。一篇系统综述［44］比较了多种方法对常规内镜治疗失败的CBDS的治疗效果，发现ESWL的胆管完全清除率和结石粉碎率均低于LL。由于技术上的局限，ESWL治疗胆管结石目前在我国开展较少。Tao等［48］比较了ERCP术前行单次ESWL治疗对复杂和较大CBDS的疗效，单次ESWL＋ERCP组（若ESWL治疗无效，则对患者行ERCP治疗）和ERCP组分别纳入例和例，2组除首次结石清除率和术后并发症发生率两指标相似外，单次ESWL＋ERCP组在总结石清除率、减少ERCP时长，减少ML干预，提高巨大结石清除率等方面均优于ERCP组，说明单次ESWL辅助ERCP治疗复杂和大块CBDS的效果较好。杨晶等［49］比较了ESWL联合内镜治疗和ML对困难CBDS的疗效和安全性，结果显示ESWL联合内镜治疗组的碎石成功率和结石完全清除率均高于ML组，而2组在并发症发生率、住院时间和住院费用方面无显著差异。
ESWL的术后并发症率为8.4%，主要包括胆道出血（2.9%）、胆管炎（2.9%）以及胰腺炎（1.7%）［44］。Muratori等［50］分析了ESWL治疗困难CBDS后复发的危险因素，认为合并胆囊结石、胆总管直径≥11mm和结石直径＞19mm这3个因素与复发显著相关。
5小结
术前判断结石为困难CBDS或常规内镜治疗失败后，建议首先行EST联合EPLBD，若失败或无法开展，则应综合考虑患者病情、医院硬件条件及术者经验等因素，选择ML、POCS辅助碎石术或ESWL等技术进行治疗。此外，随着腹腔镜胆总管探查术等外科手术日趋成熟，对困难病例不应仅考虑内镜治疗，部分病例应由多学科合作团队讨论共同决定手术方式。对无法取石、但需急诊解除胆管梗阻的患者，也可先行内镜下鼻胆管引流术、内镜下逆行胆管支架置入术，以及经皮肝穿胆道引流等，择期再行取石治疗。今后，期待更多高质量临床研究，针对不同情况的困难CBDS得出细化的最佳治疗方案。
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