重症行者翻译组梁艳译
关键词：抗生素；抗生素管理；微生物耐药；降钙素原；脓*症；脓*性休克
抗生素降级（AntibioticDeescalation，ADE）
对于脓*症和脓*性休克的危重病患者，早期使用广谱抗生素是有意义的，因为这些危重病患者存在因器官功能障碍，死亡风险的高(1)。然而，由于抗生素的过度使用，导致的细菌耐药是一个巨大的社会问题，它造成了发病率、死亡率的显著上升，和医疗费用的增加（2）。减少抗生素暴露的互惠行动迫在眉睫，以期尽量减少菌群紊乱和新出现的抗生素耐药菌。
抗生素降级(ADE)是脓*症患者整个标准治疗过程的一部分。关于ADE的定义，目前得到公认的是“停止经验性的、联合用药治疗的一个或多个抗生素，或将广谱抗生素改为窄谱抗生素治疗”（3）。其内容包括缩小抗菌谱、减少抗生素数量或缩短抗生素疗程。ADE的主要好处是减少了抗生素的总体暴露和预防潜在的抗生素耐药问题。其它好处是降低医疗费用（4）和对脓*症样症状的过度治疗。然而，ADE是ICU的一种特殊干预，只有16%的患者在入院的前72小时内进行了抗生素降级治疗（5）。
通常，临床医生根据倾向性的临床判断、或在分离到敏细菌的情况下进行抗生素降级。然而，临床判断是可行的，因为医生在获得阴性培养结果时，还经常面临着治疗的问题。但是，此时若有客观数据作为补充（例如：生物标志物），将更有利于医生作出抗生素降级的决定。拯救脓*症运动(SSC)研究委员会认为，脓*症生物标志物的研究是未来几年的优先事项（6）。
降钙素原，是降钙素的-氨基酸前体激素，是脓*症中研究最多的生物标志物。它的产生是由严重感染引起的全身炎症所致，这是机体对各种促炎信号的反应（7）。在脓*症危重病患者的管理中，降钙素原可能会为临床医生提供超出其信心或经验的、无偏互补的信息。这些信息有助于医师进行个体化管理，减少医师对日常决策的顾虑，同时也减少对患者的潜在伤害。因此，版SSC指南建议测定脓*症患者的降钙素原水平，以有助于缩短抗生素治疗疗程（8）。然而，当我们根据单个降钙素原测量值，或在患脓*症概率极低的患者中，使用降钙素原来指导进行ADE，则可能会导致错误的决策。这对于床旁所有可用工具都是如此：我们需要一个正确使用这些工具的指引方法。
以降钙素原为导向的ADE流程，是在裁定抗生素治疗方案时，对降钙素原水平和患者临床进展变化进行综合考虑的方法。流程是基于最初的证据的，这些证据表明病情有好转、以及对抗生素治疗反应较好的患者，其降钙素原水平会出现迅速下降（9）。至少有三项荟萃分析表明，以降钙素原为导向的ADE流程，在脓*症和脓*性休克中指导抗生素降级治疗是安全有效的，对患者的预后没有不利影响（10-13）。先前的研究表明，在ICU内执行以降钙素原为导向的ADE流程改善了临床结果，缩短了住ICU时间，且没有相关损害出现（4，12-14）。此外，研究还报告了以降钙素原为导向的ADE存在降低死亡率的获益。Lam（10）等先前的荟萃分析提到，以降钙素原为导向的ADE策略对降低死亡风险有积极的作用。此外，Wirz（10）等发现，在脓*症患者中执行以降钙素原为导向的ADE治疗可以降低死亡率。这一发现，与以按感染部位（如尿路、呼吸道、腹腔和皮肤）、脓*症-3.0定义或脓*症严重程度分层进行的亚组分析结果是一致的。在该研究中，严重程度是按序贯器官衰竭评估评分（SOFA）、是否存在肾功能衰竭、或脓*性休克、或是否需要血流动力学、机械通气支持来定义的（15）。以降钙素原为导向的抗生素管理，在脓*症患者中，有助于确定个体化的抗生素疗程、治疗方法和诊断干预措施。
最初反对在脓*症中使用降钙素原为导向进行ADE的观点是错误的，是基于一些早期的研究结论而来的，而这些研究纳入的对象为病情较轻的下呼吸道感染患者，非脓*症、或非危重病患者（16）。这些研究的结果不应外推到脓*症患者，因为严重细菌感染的验前概率对于检测以降钙素原为导向的ADE的影响是必不可少的。同时这些研究还存在以下局限性，只有少数经证实的细菌感染患者（18-35%)、确诊肺炎的比例低(20-40%)，以及对研究方案的依从性也很低(~60%)，因此，无法将其结果外推到脓*症患者(16-18）。在其它一些研究中，只有少数患者需要入住ICU（4-5%)，死亡率(2-3%)极低(16,17,19）。
有学者提出，应该以死亡率为主要终点来进行进一步研究（20）。然而，在25年前，适当的以患者为中心的研究终点就考虑到了重症患者所需要的更广泛的复杂性（如：发病率和ICU住院时间）。在某些情况下，二元死亡率终点的使用，可能无法与总体人群的特点完全一致（21）。以降钙素原为导向的ADE在次要结果上的临床获益表现为：在对每个患者的适当和综合管理的基础上，加强了脓*症中的抗菌药物管理。在最近的一项试验中，主要结果是第天的感染相关不良事件的发生率，这是指艰难梭菌或多重耐药菌(MDRO)引起的新发感染发生率，或由艰难梭菌或多重耐药菌感染引起的死亡。在脓*症患者中，以降钙素原为导向的ADE有效地减少了上述感染相关不良事件的发生、降低了28天死亡率和住院费用（22）。
以降钙素原为导向的ADE是危重病患者高质量抗菌药物管理计划的组成部分。降钙素原作为脓*症危重患者ADE的决策辅助手段已被广泛研究（23）。根据个体化的情况，优化整体医疗质量和其他独特的治疗干预，有助于降低死亡风险。以降钙素原为导向的治疗管理，在以下情况中应谨慎使用：囊性纤维化、胰腺炎、免疫抑制、创伤、大量输血和肾功能不全（14）。
在对当地策略或流程的执行依从性较低的情况下，以降钙素原为导向的ADE流程的优势可能就不那么明显了。在最近的一项荟萃分析（20）中，就缺乏了对以降钙素原为导向的流程的依从性评估，在纳入的研究中，也有一些研究本身也缺乏了对低依从性的评估。在报告初始降钙素原水平上也没有一致性，作者还纳入了相当多非脓*症患者。值得注意的是，这项研究的患者是根据年脓*症3.0之前的定义版本进行分类的。面对ADE，临床医师多少还是有一些心理障碍，这完全是对患者临床恶化的主观恐惧所造成的（24）。因此，对该流程遵从性不高也就很常见了。尽管以降钙素原为导向的ADE流程在脓*症管理中累积了积极的证据，但有关于促进其使用的策略研究还很缺乏。
然而，在脓*症和脓*性休克患者中，对以降钙素原为导向的ADE流程缺乏培训，以及该流程的依从性低的现状，并没有转化为这种策略的获益缺失。我们主张继续优化以降钙素原为导向的ADE流程，并实施切实合理的临床评估。建议制定相关的临床实践指南，加上宣传和实施战略，以提高抗生素使用的合理性（25）。已有不同的作者提出了合理使用以降钙素原为导向的ADE的实践指南，例如脓*症患者（14,26）。在诊断脓*症时，就应获得患者的降钙素原初始值，因为系列的测量可进一步支持ADE的过程。确定用以区分严重和非严重感染的降钙素原界限(0.5μg/L)也是很重要的（14）。简化以降钙素原为导向的ADE流程的实际操作、评估疾病的严重程度、评估细菌感染的概率、以及提高当地流程实施的依从性，可以改进该流程的实施效果。让临床一线医师参与制定该流程，可能会有利于提高执行力，同时有利于克服对*策变化而产生的抵触。
因此，加强继续教育和制定医疗质量改进计划，以提高以降钙素原为导向的ADE流程的执行率，将有助于更好地评估该流程在日常实践中的益处。基于教育计划的干预措施改善了ADE在脓*症患者中的实施。在一项大型多中心研究（即：严重脓*症抗生素干预的研究，简称ABISS）中，一个多方面的教育计划将接受了抗生素治疗降级治疗的患者比例从16.3%提高到20.1%（27）。对于脓*症患者，运用日常多学科团队（例如，重症医学科医师、药剂师、微生物学家、ICU护士和行*管理人员）的方法来执行以降钙素原为导向的ADE，是有助于实施抗生素管理*策的。重症医学医师应接受多学科团队协商一致同意的评估意见，尽管重症医学医师在协调整个进程和作出最后决定方面发挥着核心作用（28）。
如上所述，有大量的证据支持以降钙素原为导向的ADE流程是可用于脓*症管理的，并促进其实施，因为将该流程作为主观临床印象的补充是有用的。应该阻止随意使用广谱抗生素、而且不制定相应ADE策略的行为。在脓*症患者中，以降钙素原为导向的ADE流程仍有必要做进一步的临床验证，以改善个体化用药和支持价值更高的ADE的实施。对流程遵从性、以及其它真正重要终点（例如：降低脓*症患者的发病率）的评估也是很需要的。未来，针对评估影响质量改进的多种方法的研究，对以降钙素原为导向的ADE流程的应用越来越需要。
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