本期劳动人民：VetJetinLi译
目的:比较用糖皮质激素治疗和不用糖皮质激素治疗犬急性胰腺炎的疗效和预后
材料和方法：65只犬被纳入这项非双盲、非随机的临床研究。急性胰腺炎犬接受1mg/kg/d泼尼松龙治疗(n=45)和不给予泼尼松龙治疗(n=20)。治疗反应基于C反应蛋白浓度的变化、临床体征的改善、住院时间、死亡率和复发率
结果：从入院第3天开始，泼尼松龙组C反应蛋白浓度明显低于非泼尼松龙组。泼尼松龙组达到C-反应蛋白浓度2mg/dL和临床评分≤2所需的天数明显减少。泼尼松龙组出院后1个月的死亡率显著降低（11.3%比46.1%）
临床意义：在急性胰腺炎的犬中，使用泼尼松龙治疗后，C反应蛋白浓度较早降低，临床体征较早改善
介绍急性胰腺炎(AP)在犬类中相对常见，并可能伴有其他组织或器官系统的各种病变(Kallietal.)。研究表明，致病与氧化应激、低血压、腺泡pH值变化和胞浆内钙离子转移导致腺泡细胞内消化酶原过早激活有关(Rinderknecht,Bhoomagoudetal.)。患有AP的犬表现出非特异性的临床症状，如腹痛、呕吐和腹泻。当严重炎症导致全身炎症反应综合征(SIRS)时，可以观察到其他系统性临床症状，如car-心血管休克(Mansfield)。AP的诊断包括综合评估临床体征、血液和生化指标、腹部影像学表现和组织病理学检查(Mans-field,Haworthetal.)。新的实验室测试，比如特异性犬胰脂肪酶(Spec-cPL)和胰弹性酶-1检测，以及一种新的血清脂肪酶活性测定方法，如犬脂肪酶活性富士dri化学v-LIP-p(v-LIP)，最近被开发用于诊断AP(Steineretal.,Ishiokaetal.,Mansfieldetal.)。虽然有许多治疗AP犬的方法可供选择，但对于胰腺炎没有特定的治疗方法，这些方法通常仅限于支持疗法，包括静脉输液治疗、止吐药、镇痛和提供适当的营养(Charles)
对于人类AP患者，诊断后尽快开始管理治疗是至关重要的，因为它可以深刻影响预后(Banksetal.,Tenneretal.,Isajietal.)。一项针对AP患者的研究报告称，与短暂性SIRS持续时间少于48小时的患者相比，SIRS持续时间超过48小时的患者发生多器官功能障碍综合征(MODS)和死亡的比率明显更高(Mofidietal.)。此外，在前48小时内根据预后因素和CT表现评估人类AP的严重程度对于确保选择适当的初始治疗非常重要，因为即使是轻度病例在早期阶段也可能进展迅速(Isajietal.)。
糖皮质激素可以对抗几乎所有的炎症途径。研究表明，它们在促进细胞凋亡和增加胰腺相关蛋白的产生方面发挥关键作用，从而对胰腺炎症具有保护作用(Zhangetal.)。最近的研究报道糖皮质激素对治疗脓*性休克和SIRS有效(Annaneetal.,Mariketal.)。患有急性胰腺炎的犬避免使用糖皮质激素，因为它们以前被认为是急性胰腺炎的危险因素。最近，糖皮质激素已经从被认为引起人类胰腺炎的药物名单中删除，几项研究表明它们不会引起犬的胰腺炎(父母，Bang等人)。年，Steiner等人。年)。几个研究小组目前正在调查糖皮质激素对患有严重急性胰腺炎的人和动物的潜在益处(Parent,Bangetal.,Steineretal.)。先前在犬身上进行的一项实验研究报告了糖皮质激素的应用与AP患者存活率的提高和胰腺病变严重程度的减轻有关(Imahori等人)。(年)。然而，先前没有临床研究调查糖皮质激素对急性胰腺炎犬的疗效。
本研究通过比较使用和与不使用泼尼松龙（PDL）治疗犬AP的预后，探讨泼尼松龙（PDL）对犬AP的初步治疗效果。
材料和方法年7月至年9医院接受AP治疗的犬被纳入本研究。根据先前研究（Ishiokaetal.，Chartieretal.，Yukietal.）中确定的标准，犬被诊断为胰腺炎，如下所示：至少两个符合AP的临床症状-嗜睡、虚弱、食欲减退、呕吐、腹泻、黑便、便血或腹痛（Annaneetal.）；血清cPL浓度μg/L或血浆v-LIPU/L（Bangetal.）；超声检查结果表明AP-胰腺增大、胰腺低回声、边缘不规则、肠系膜高回声区和/或邻近肠道改变（Banksetal.）。此外，基于先前的报告（Onishietal.0，Holmetal.，Nakamuraetal.，Yukietal.），在本研究中添加了血浆C反应蛋白（CRP）浓度≥1mg/dL作为标准。本研究中AP的诊断并非基于组织学表现，而是基于与AP一致的突发性严重临床症状。记录所有犬的以下数据：体征、理学检查、全血细胞计数、血清/血浆生化特征、X线和超声检查结果。此外，所有的犬都根据五个变量对临床症状进行AP评分，这五个变量是受影响犬的常规评估：虚弱和嗜睡、厌食、呕吐、腹泻和腹痛（表1）。入院第一天的临床评分由犬主人和一名临床医生评估，然后在住院期间由两名临床医生评估。
犬分为PDL组和无PDL组(NPDL)研究前期（年7月至年12月）病例纳入PDL组，后期（年1月至年9月）病例纳入NPDL组：年7月至年12月患AP的犬均接受PDL治疗，剂量为1mg/kg/dsc直到出院，年1月~年9月AP犬不用PDL治疗。两组均接受以下治疗：静脉输液（乳酸林格氏溶液、醋酸林格氏溶液、林格氏溶液和生理盐水）、止吐药[剂量为1mg/kg/天的枸橼酸马罗匹坦（Cerenia，ZoetisJapan），sc]、胃酸抑制[剂量为1mg/kg/天的法莫替丁（Gaster，AstellasPharmaInc.）sc]、抗生素[剂量为5mg/kg/天的恩诺沙星（拜耳拜有利）sc]、镇痛[剂量为3至6μg/kg/小时的芬太尼（芬太尼注射液，DaiichiSankyoCo.）恒速输注]、以及多种维生素溶液（Daivitamix，IwakiSei-yaku）。静脉输液治疗和芬太尼剂量调整根据个别犬的电解质平衡和疼痛水平。
有潜在疾病或并发症的犬，如癫痫、心脏病(二尖瓣或三尖瓣反流)、前列腺增生、气管塌陷、胆汁淤积、胆囊壁增厚、齿龈炎和特应性皮炎均纳入本研究。这些病例没有这些基础疾病或相关并发症的临床症状，也没有观察到疾病的进展。因此，CRP在入院第一天的浓度被认为与这些基础疾病无关。与上述处理不同的AP病例被排除在本研究之外。
根据CRP浓度、临床症状的改善、住院时间、死亡率和复发率评估治疗反应。记录住院期间CRP浓度的变化，以及CRP浓度下降到2mg/dL的天数。根据临床评分下降到≤2的天数来评估临床症状的改善情况。在住院期间死亡或出院的犬被排除在这些分析之外(CRP浓度的变化，直到CRP浓度下降到2mg/dL的天数，直到临床评分下降到≤2的天数)。根据死亡率、住院期间和确诊后1个月内的复发率来评估预后。
在诊所随访期间，研究人员从犬主人那里获得了随访信息。
统计分析连续数据（年龄、体重、到医院就诊的临床体征持续时间、临床病理数据）、CRP浓度、CRP浓度达到2mg/dL的天数、临床评分、临床评分达到≤2的天数以及住院时间为正态分布使用Shapiro-Wilk测试进行分析。由于数据未通过正态性检验，故采用非参数方法进行进一步分析。
数据以中位数(范围)报告。Fisher精确检验用于分类数据分析，数据按比例报告。Mann-WhitneyU检验用于比较PDL组和NPDL组与体征、血液检查、CRP浓度、临床评分和住院时间相关的数值数据。使用Stata(version14forWindows,StataCorp)检测两组CRP浓度随时间(天)的变化。使用Kaplan-Meier法生成生存曲线，使用log-rank检验比较生存曲线。除时间序列回归外，还使用GraphPadPrism进行统计分析。
结果特征描述与基础数据在研究期间，86只犬被诊断为急性胰腺炎住院；其中65只符合纳入标准。排除以下病例：3例静脉注射盐酸多巴胺溶液，1例需要输血，5例注射低分子肝素。排除10例并发症(恶性淋巴瘤4例，肾上腺皮质功能亢进3例，肾上腺皮质功能减退1例，糖尿病2例)，以避免这些并发症及相关治疗(如化疗、曲洛司坦、醋酸氟氢可的松、胰岛素)对PDL预后的潜在影响。两个病例也被排除在外，因为这些病例需要手术治疗子宫积脓和胃肠道异物。PDL组45只，NPDL组20只。两组间的基线变量相似(表2，表S1)。
基础临床病理数据入院第1天测定白细胞(WBC)、红细胞压积(PCV)、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre)、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(TBIL)、钙(Ca)、v-LIP和Spec-CPL。这些基线变量在两组之间相似(表3，表S2)。
c反应蛋白浓度各组间差异在第2天开始明显：从第3天起，PDL组CRP浓度明显低于NPDL组(表4，表S3)。PDL组15只犬和NPDL组13只犬在所有时间点测定CRP浓度。CRP在时间和组别间的分析中，在基线允许的情况下，时间(β=-2.21，95%CI：-2.58~-1.85，P0.)和组别(β=5.30，95%CI：3.03~7.57，P0.)对CRP的影响很大，但这些变量之间没有交互作用(对照：χ2=6.37；P=0.17)。
为了分析CRP浓度达到2mg/dL的天数，有43只犬被纳入PDL组，16只犬纳入NPDL组。PDL组CRP浓度达到低于2mg/dL的天数明显低于NPDL组(PDL组，中位数:4天[范围:2至9]，相对于NPDL组，中位数:8天[范围:3至23];P0.)(图1，表S4)。
临床评分为了分析到临床评分达到≤2的天数，43只犬被纳入PDL组，16只犬被纳入NPDL组。
临床评分达到≤2的天数，PDL组明显低于非PDL组(PDL组，中位数：4天[2~7]；非PDL组，中位数：7天[3~23]；P0.)(图2，表S4)。
住院时间在住院时间分析方面，45只犬被纳入PDL组，20只犬被纳入NPDL组。PDL组的住院时间明显短于NPDL组(PDL组，中位数:5天[范围:2至10]相对于NPDL组，中位数:8天[范围:1至23];P=0.)(图3，表S4)。
预后调查两组患者的死亡率和确诊后1个月内的复发率。确诊1个月后，PDL组38只(88.7%)存活，NPDL组11只(57.9%)存活。PDL组的生存率明显高于NPDL组(P=0.)(图4，表S5)。PDL组失访2只，NPDL组失访1只;这些犬的数据被排除在死亡率和诊断后1个月内的复发率分析之外，因为这些犬出院后没有进行随访。
在住院期间，PDL组的2只犬和NPDL组的4只犬死亡或安乐死。NPDL组的8只犬在确诊后的第二周内全部死亡或被安乐死。PDL组3只，NPDL组4只，均于出院后死亡或安乐死。PDL组3只死亡犬中有2只出院时症状缓解，CRP浓度正常，但出院后症状恶化，随后死亡。PDL组剩下的犬在治疗无反应的情况下出院，随后死亡。NPDL组的4只犬对治疗没有反应，随后死亡或安乐死。
诊断后一个月，PDL组5只犬和NPDL组8只犬因在住院期间或出院后对治疗无反应而死亡或被安乐死。
PDL组和NPDL组在住院期间的死亡率无统计学差异[PDL组：4.4%（2/45）与NPDL组：20%（4/20），P=0.]。然而，在确诊后1个月，PDL组的死亡率明显低于NPDL组[PDL组：11.3%（5/45）与NPDL组：41.1%（8/20），P=0.]。出院后，PDL组42只犬中有4只犬复发，NPDL组10只犬中有1只犬复发。两组复发率无显著性差异（PDL组9.7%，NPDL组10.5%，P0.05）。
讨论本研究结果提示，PDL的应用可改善犬AP的治疗效果。
在这方面，PDL治疗的好处包括更大程度的降低CRP浓度，缩短临床症状改善的天数，缩短住院时间和改善生存期。然而，因为这项研究不是双盲或随机的，所以必须谨慎地作出结论，并需要进一步的、客观的临床试验来证实这一发现。
在许多犬中，v-LIP活动被用作诊断的一个因素，医院可以立即得到结果，而且v-LIP检测之前已被证明可用于犬胰腺炎(Yukietal.)。然而，v-LIP检测并不是胰腺脂肪酶特异性检测，可能不如SpeccPL检测(Steineretal.)。在未来评估PDL对AP治疗效果的前瞻性研究中，应考虑用Spec-cPL代替v-LIP作为AP的诊断指标。
在患有AP的人类中，诊断后48小时内进行治疗是至关重要的，并能深刻影响预后，因为即使是轻度病例也可能发生快速进展(Otsukietal.)。此外，我们还研究了CRP浓度与胰腺炎犬预后的关系，发现临床症状出现2天内获得的样本CRP浓度与预后有显著相关性(Mansfieldetal.)。在本研究中，两组间CRP浓度在2天内出现明显差异，PDL组前2天的死亡病例数显著低于NPDL组。因此，对于犬的AP病例，及时开始治疗可能是至关重要的。
先前对犬实验性AP的研究报告称，接受糖皮质激素治疗的犬的胰腺腺泡细胞损伤程度明显低于未使用糖皮质激素治疗的犬，并且存活时间更长(Imahorietal.)。一项研究糖皮质激素对犬实验性胰腺炎的影响及血流动力学改变的研究报告，治疗组胰腺动脉血流量增加，生存时间延长(StudleySchenkJr.)。另一项关于大鼠急性实验性胰腺炎的研究报告，糖皮质激素治疗组的促炎细胞因子白细胞介素-1(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)和磷脂酶A2较未治疗组显著降低，糖皮质激素对早期SIRS合并AP有明显的治疗作用(Glooretal.1)。本研究评估了PDL在AP治疗中的作用。未来关于糖皮质激素治疗慢性胰腺炎的有效性的研究也应该考虑。它们在治疗英国可卡犬慢性胰腺炎方面可能特别有用，因为该品种被认为患有自身免疫介导性疾病(Watsonetal.)。在本研究中，接受PDL治疗的犬的CRP浓度显著低于非糖皮质激素治疗的犬。CRP是一种急性期反应物，会因炎症、感染和组织破坏而增加，并且已知不受糖皮质激素的影响(Martínez-Subielaetal.)。因此，PDL给药可能通过改善胰腺动脉血流量，减轻炎症反应，从而抑制组织损伤。另外，在目前的研究中，糖皮质激素可能对AP犬有效，因为这些犬受到了与重症相关的皮质激素不足(CIRCI)的影响。CIRCI发生于由于严重的前炎症状态导致的肾上腺功能不全，导致低血压和对液体或血管升压治疗反应不良。尽管目前对人类的诊断是基于氢化可的松治疗的反应(Creedon)，但诊断CIRCI的合适试验仍是未知的。低剂量皮质类固醇被推荐用于人类CIRCI的治疗(Sprungetal.)。最近一项关于人类AP的研究报道，CIRCI在许多AP患者中被观察到，并与菌血症、MODS和死亡率升高有关(Pengetal.)。不幸的是，目前还不清楚在本研究中的犬是否有肾上腺功能不全。然而，低剂量糖皮质激素可增强血管活性/儿茶酚胺反应，抑制炎症反应。犬的CIRCI与AP之间的关系有待进一步研究。
RuauxAtwell()提出了一种评估AP临床严重程度的系统，分级范围为0-4级，表示除胰腺外出现损害或衰竭迹象的器官数量。该系统采用BUN、CRE、ALP、ALT、GLU、WBC计数预测预后。另有研究报道，GLU、v-LIP、BUN和/或CRE升高，PLT计数下降，以及speci-cpl浓度显著升高可作为犬胰腺炎的预后因素(Suzukietal.,Satoetal.)。在本研究中，两组在住院第一天的这些因素没有明显的差异。Mansfieldetal.()提出了另一种基于心脏和呼吸系统、血管力、肠道完整性和酸碱平衡的临床严重程度评分系统。不幸的是，我们无法在本研究中使用这些评分系统，因为并不是所有的相关因素都在被纳入的犬身上进行了评估。进一步的研究需要使用这些系统来研究PDL对AP严重程度的影响。
在确诊后1个月，NPDL组的死亡率显著高于PDL组。我们推测，这种差异的发生是因为NPDL组中更多的犬由于对治疗缺乏反应而出院。医院获得的数据，犬急性胰腺炎的报告死亡率从27%到58%不等(Strombeck,Cooketal.,Charles,Zhangetal.)在我们的研究中，NPDL组的死亡率为41.1%(住院期间死亡率:20%)。MansfieldBeths()认为，死亡率可能不能反映在普通兽医诊所中观察到的情况，因为这些报告来自转诊中心，非医疗原因(例如财务)的安乐死也可能产生影响。此外，在本研究中，犬被实医院治疗而出院后死亡的案例也包括在死亡分析中。需要进一步的全面研究来阐明犬中AP的真实死亡率。
我们的研究还有几个额外的局限性。首先，它有可能产生偏见，因为它不是双盲的：每个患者的临床评分都是由犬主人和两名参与治疗的临床医生进行的。在未来，我们将进行一项盲法临床试验。第二，我们的研究在两组犬的品种上并不完全匹配(特别是小型腊肠在NPDL组中的比例过高)。此外，NPDL组的犬年龄比PDL组大。分组是不平衡的，因为我们根据就诊日期将两组进行了划分。未来的研究应该是随机的，以避免这个问题。第三，我们在犬身上使用了抗生素，以防止发炎的胰腺发生继发性细菌感染。然而，几乎没有证据表明细菌感染在典型犬急性胰腺炎中有任何意义，因所以如果可能的话应该避免预防性使用抗生素。
总而言之，对于患有AP的犬来说，与未治疗PDL的犬相比，包括PDL在内的初始治疗能更早地降低CRP浓度，改善临床症状。本研究结果表明，与传统的管理策略相比，PDL可能会改善AP犬的预后。然而，需要进一步的研究来调查糖皮质激素在AP犬中的有效性。
致谢作者要感谢Nakane医院的工作人员以及日本大学动物医学中心的住院医师和实习生，感谢他们在数据收集方面的帮助。
利益冲突本文篇文章的作者中没有一人与其他可能对论文内容产生不适当影响或偏见的人或组织有财务或个人关系。
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