作者：蓝鲸晓虎
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导读：一文了解“3c糖尿病”。
糖尿病是以持续血糖升高为特征的内分泌疾病，最常见的2型糖尿病多为过度饮食引起的胰岛素敏感性受损，随后出现胰岛素代偿分泌不足。然而，糖尿病也可由其他疾病继发，胰腺外分泌功能障碍引起的糖尿病被称为胰原性糖尿病，又被称为3c糖尿病。
什么是“3c糖尿病”？
美国糖尿病协会（ADA）在年发布的一份专家共识列举了四大类糖尿病，其中IIIC表示继发于胰腺外分泌疾病的糖尿病，3c糖尿病由此得名。
在西方国家，3c糖尿病占所有糖尿病患者的5%-10%，东亚地区约为15-20%。近80%的3c糖尿病继发于慢性胰腺炎，其次是胰腺导管腺癌（8%）和血色素沉着症（7%）。
由于3c型糖尿病的病理生理学复杂，常被误诊为2型糖尿病。本文将探讨慢性胰腺炎继发的糖尿病与2型糖尿病的区别以及3c糖尿病的诊断和治疗。
胰的内分泌部的结构和功能：胰含有~万个胰岛，占胰总质量的2%，能产生胰岛素、胰高血糖素、胰抑素和胰多肽。胰头和胰尾前部的胰岛从背胰芽中分离出来，在β细胞（分泌胰岛素）和α细胞（分泌胰高血糖素）中占主导地位。胰头后部的胰岛来源于原始的腹胰芽，主要存在于胰多肽和β细胞中。外分泌腺泡细胞产生碱性消化酶排入胰管，主要为胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶。
任何患有慢性胰腺炎的病人，当然都应该监测3c型糖尿病的发展。据报道，在确诊为慢性胰腺炎的患者中，糖尿病的患病率约为25%-80%，在慢性钙化性胰腺炎中甚至高达90%。病程长、胰腺部分切除术和早期钙化性疾病的患者似乎更容易患上3c型糖尿病。
3c糖尿病的筛查
初始检查应包括空腹血糖和糖化血红蛋白，至少每年复查一次。若结果表明糖耐量受损，建议通过口服葡萄糖耐量试验进行进一步明确诊断。同时检测血胰岛素和C肽水平有助于区分2型和3c型糖尿病。
与其他类型糖尿病鉴别
3c型糖尿病的诊断有一定难度。病程较长的1型和2型糖尿病患者本身容易发生胰腺外分泌衰竭，糖尿病患者患急慢性胰腺炎的风险高于一般人群。有胰腺炎病史的患者也可发展为与胰腺外分泌功能障碍无关的2型糖尿病。为了正确地对3c型糖尿病患者进行分类，必须建立公认的诊断标准。
在区分不同的糖尿病类型时，胰岛细胞抗体的存在提示1型糖尿病，胰岛素抵抗的临床或生化证据与2型糖尿病相关。目前缺乏公认的3c糖尿病诊断标准，有学者以下诊断3c型糖尿病的标准。
主要标准（必须存在）：
?存在胰腺外分泌功能不全（单克隆粪便elastase-1测试或直接功能测试）
?胰腺影像学检查发现病理表现（内镜超声、MRI、CT）
?无1型糖尿病相关自身免疫标志物
次要标准：
?胰多肽分泌障碍
?胰泌素分泌受损（如GLP-1）
?无过度胰岛素抵抗（如HOMA-IR）
?β细胞功能受损（例如HOMA-B、C肽/葡萄糖比值）
?血清脂溶性维生素水平低下
胰多肽分泌受损是慢性胰腺炎的重要特征。在生理状态下，脂肪酸和其他营养物质会促使回肠和大肠的肠道L细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1），小肠K细胞释放葡萄糖依赖性胰多肽。胰腺外分泌功能丧失可导致肠促胰素（胰泌素）反应丧失，胰岛素释放受损，血糖异常。因此，胰多肽反应低下可以区分3c型糖尿病和早期1型糖尿病，也可以区分3c型糖尿病和2型糖尿病，后者的特点是胰多肽水平升高。
胰腺外分泌功能不全的患者胰泌素反应受损，导致胃排空加快，以餐后高血糖为特征。一般疾病后期才出现空腹血糖升高。补充胰酶有助于纠正上述异常。
大多数慢性胰腺炎患者无明显胰岛素抵抗，可能是由于肠道营养吸收障碍导致的患者体重普遍较低。然而在BMI偏高的患者中，也会出现胰岛素敏感性下降。
胰原性糖尿病的治疗
1.控制血糖
3c型糖尿病的糖代谢紊乱可轻可重，以频发低血糖为特征，通常被称为脆性糖尿病。在3c型糖尿病中，血糖控制可能不稳定，因为低血糖时胰高血糖素分泌障碍，胰腺疾病引起的糖类吸收障碍、伴随疼痛、恶心或长期酗酒导致的饮食模式不规律。因此，尽管在这一领域的研究很少，但普遍认为3c型糖尿病很难控制。令人惊讶的是，所有大型临床试验，包括糖尿病控制和并发症试验和英国前瞻性糖尿病研究都明确排除了3c型糖尿病患者。
目前，尚无通用的关于3c型糖尿病的治疗指南，用于治疗3c型糖尿病的药物与2型糖尿病大致相同。ADA建议将二甲双胍作为此类患者的一线口服治疗药物。二甲双胍在控制血糖的同时可使胰腺癌风险降低70%，对3c型糖尿病患者有益。然而部分患者无法耐受二甲双胍治疗，因为恶心、腹部不适、腹泻和体重减轻等不良反应会加重慢性胰腺炎的症状。
基于胰泌素的治疗[例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物、二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂]也可刺激胰岛素分泌。然而，GLP-1类似物以及DPP-4抑制剂均与较高的胰腺炎风险相关，严重胃肠道副作用（例如，恶心、胃排空延迟、体重减轻）发生率高，因此在确认其安全性之前，最好避免使用。促进胰泌素系统发挥最用的更安全方法是在这些患者中适当补充胰酶，下文将详述。
在早期3c型糖尿病患者中，也可考虑使用促胰岛素分泌剂（磺脲类和格列奈类）进行口服治疗。由于存在显著的副作用（如骨折、体液潴留、充血性心脏病），应避免使用噻唑烷类药物。
然而，慢性胰腺炎必须被视为一种进行性疾病，随着胰岛功能丧失，许多患者终将接受胰岛素治疗，并按照1型糖尿病的指南给药。在重度营养不良患者中，胰岛素治疗通常作为首选治疗，与这一特殊群体所需的胰岛素的合成代谢效应有关。
2.饮食干预
慢性胰腺炎患者多存在不同程度的脂肪吸收不良。3c型糖尿病患者普遍存在胰腺外分泌功能不全。由于超过90%的胰腺外分泌功能丧失后才出现明显的脂肪泻，因此临床上大多缺乏胰腺外分泌功能不全和消化不良的表现。然而，大多数慢性胰腺炎患者存在脂溶性维生素（A、D、E和K）的吸收不足，为避免引起生理功能障碍，需定期补充。
3.纠正胰腺外分泌功能不全
另一方面，胰泌素系统可能在3c型糖尿病的代谢控制中发挥至关重要的作用。β细胞群的调节和胰泌素的生理性分泌直接依赖于正常的胰腺外分泌功能和脂肪水解。慢性胰腺炎和外分泌功能障碍与胰泌素系统功能损害有关。然而，如前所述，可通过补充胰酶纠正GLP-1的分泌受损，除了有助于控制脂肪泻的症状，还能够预防营养不良和代谢性并发症。
小结
高血糖是多种胰腺疾病的迟发性临床信号。胰源性糖尿病的病因较多，胰岛素缺乏在其中起重要作用。胰腺疾病和糖尿病之间联系紧密，应该实施严格筛查。
对于胰腺疾病患者的糖尿病治疗目前还未形成共识，很大程度上取决于经验和专家意见。希望将来专门针对胰源性糖尿病患者的研究，以更好地满足此类患者的治疗需求。
参考文献：
1.WynneK,DevereauxB,DornhorstA.Diabetesoftheexocrinepancreas.JGastroenterolHepatol.;34（2）:-.
2.HartPA,BellinMD,AndersenDK,etal.Type3c（pancreatogenic）diabetesmellitussecondarytochronicpancreatitisandpancreaticcancer.LancetGastroenterolHepatol.;1（3）:-.
3.ExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.Reportoftheexpert