英国医学杂志中文版,,24(2)KaptchukTedJ,HemondChristopherC,MillerFranklinG,等
摘要
尽管安慰剂和安慰剂效应无处不在，但它们在生物医学中的定义仍然是模糊和混乱的。本研究分析安慰剂在三个截然不同的框架下对慢性疼痛的治疗效果：双盲实验，欺骗试验和开放标签试验。不同情况下的安慰剂治疗效果不一定会有所差异，本文对安慰剂效应的心理学、临床和神经学理论进行了详细研究。在慢性疼痛中，有意识的预期并不能可靠地预测安慰剂效应。良好的医患关系可能会增强安慰剂治疗效果。本文重点突出了计算神经生物学的新兴模型，"预测编码"和"贝叶斯大脑"，它们提供了一个统一的模型来解释安慰剂的各种证据。这两种模型颠覆了大脑作为刺激驱动器官的传统认知，认为大脑的知觉在很大程度上依赖于从上到下的大脑皮层预测对传入感觉的推断。在预测编码/贝叶斯大脑模型中，大多数慢性疼痛（由中央敏化显著调节）和安慰剂治疗缓解作用都被解释为集中编码且无意识的贝叶斯偏差。本文随后评估了安慰剂在临床实践和研究中的七种应用方式及其生物伦理学意义，借此表明安慰剂效应有据可依，并可能成为缓解慢性疼痛且符合伦理的临床工具。
前言尽管安慰剂和安慰剂效应普遍存在，但其在生物医学中的定义仍然是模糊和混乱的（定义见框图1）1。安慰剂在生物医学中最负盛名的一些领域占有一席之地，随机对照试验（RCT）中的安慰剂对照是对药物和干预措施进行严格评估不可或缺的工具。它们划分了明确的区分标准，即治疗效果要么明显优于安慰剂，要么就是失败。然而，在RCT中，具有主观定义症状的患者接受伪治疗后通常也会有较大幅度的改善，甚至有时可以与已知有效的干预措施疗效相当。虽然这样的疗效令人兴奋，但是科学地解释这种疗效仍颇具挑战性。此外，安慰剂已经被打上欺骗、诡计和欺诈的标签2-3。从传统视角来看，安慰剂处于有益/强大和不道德/江湖医术的两难困境中。图框1：定义安慰剂指惰性物质（如微晶纤维素）或对病理生理没有任何直接影响的虚假处理
安慰剂对照是一种模拟治疗（药片或干预措施），看起来似乎与被研究的干预措施没有区别，但不具有治疗作用
安慰剂效应是指患者通过参与医疗过程、标志和行为而获得的有益的临床结果。这种描述性的定义避免了对任何假定机制的过早推断，也避免了"惰性"物质可以缓解症状的矛盾概念
安慰剂反应是在随机对照试验中安慰剂对照组检测到的结果，既包括真正意义上的安慰剂效应，也包括诸如回归均值、自发改善和疾病的正常波动等非特异性效应。安慰剂反应同时也常见于多数针对自觉症状的临床干预
安慰剂治疗是适用于不同情况的综合术语，包括：双盲试验，欺骗性试验或开放标签试验
最近安慰剂理论和证据的转变为重新评估安慰剂效应在医学中的作用提供了机会。在计算生物学、认知科学和人工智能的交叉领域发展起来的一系列与感知和学习相关的理论和经验研究，称为"预测编码"和"贝叶斯大脑"，它们为安慰剂效应提供了新的见解4-8。与此同时，最新研究表明，在安慰剂效应中占主流地位的心理学理论不能完全解释安慰剂对慢性疼痛的作用9。既往的生物医学中公认的假设是，产生安慰剂效应或者需要欺骗试验，或者需要RCT中的盲法安慰剂；然而最新的研究开始质疑这一假设。最近的一系列使用开放标签安慰剂（OLP）的小型"概念验证"RCT发现，接受安慰剂的患者症状也有显著的缓解10。
本文综述了安慰剂治疗慢性疼痛（疼痛的定义和类型见框图2）的三个主要方面。首先，我们分析了安慰剂治疗在三种不同情况下的效果：双盲RCT、欺骗性安慰剂试验和开放标签安慰剂试验。其次，我们分析了关于安慰剂效应在各种心理学和临床理论方面的证据。在中枢敏化的前提下，我们认为"预测编码"及其推论"贝叶斯大脑"提供了一个统一的神经生物学框架来阐明慢性疼痛中的安慰剂效应。通过分析安慰剂能否应用于临床和科学研究的七种情况得出本文的结论。
图框2：疼痛的定义和类型疼痛的分类仍然是一个有争议的问题11。在本文中，我们采用的是国际疼痛研究协会（InternationalAssociationfortheStudyofPain）的修改版定义，具体如下:
疼痛——是一种不愉快的感觉体验，与实际或潜在的组织损伤有关，或针对某种损伤来进行描述。虽然疼痛的概念经常是重叠的，但一般都根据其假定来源进行描述
痛觉性疼痛——由非神经组织损伤导致，由痛觉感受器的激活引起的短暂疼痛
神经性疼痛——由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛
中枢性疼痛——没有明确的证据表明，实际的组织损伤，由痛觉改变引起的疼痛
中枢敏化——与感觉放大相关的疼痛，这种疼痛的体验是局部的躯体或内脏疼痛，但主要或仅由神经系统的功能和/或结构的可塑性改变引起
慢性疼痛的发生率和患病率
美国国家科学院医学研究所保守估计，至少有1亿美国成年人受慢性疼痛困扰，超过了受心脏病、糖尿病和癌症影响的总人数，他们每年都会为此花费亿美元（亿英镑；亿欧元）至亿美元12。世界卫生组织对来自10个发达国家和7个发展中国家的慢性疼痛患病情况进行总结后发现，其患病率分别为37.3%和41.7%13。据美国国家科学院医学研究所报道，最常见的慢性疼痛类型是肌肉骨骼疼痛，特别是关节炎引起的关节疼痛、背部或颈部疼痛。偏头痛和严重头痛也很常见。许多患有慢性疼痛的人都有多处疼痛（例如，纤维肌痛），最常见的慢性内脏疼痛是肠易激综合征。在很多国家，仅仅是慢性腰痛也可以导致残疾14。
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