本文作者：一节生姜
悉达多?穆克吉的那本畅销书《癌症传》，让许多人认识了「众病之王」癌症。
如果你问我「众癌之王」是什么，我的回答是：胰腺癌。
胰腺癌的发病率并不算高，但一旦得病，往往凶多吉少。
目前，随着医疗科技的进步，许多主要癌症的生存期都得到了大幅提高，但胰腺癌5年生存率仍然只有5%左右。我国平均每年有9万人确诊胰腺癌，其中7.9万人死于这种疾病。[1]
无法被预测的幽灵
胰腺癌的第一个难：发现难。
今年9月，美国金斯伯格大法官因转移性胰腺癌并发症去世，享年87岁。
RuthBaderGinsburg（youtube视频截图）
金斯伯格是幸运的，由于她此前已经经历过肠癌，肠癌治疗之后的定期复查让她在早期发现了胰腺癌。癌症发现得越早，就越容易治疗，甚至部分癌种可以获得治愈。及时接受手术治疗后，金斯伯格获得了长达11年的生存期。
其他的胰腺癌患者就没有这么幸运了，大部分患者确诊时往往已经是晚期。
为什么？
首先，从解剖结构来看，胰腺躲在其他器官的后面，导致在常规检查中（包括一般的影像学检查）难以发现早期胰腺癌。
其次，胰腺癌不属于高发的癌症，不适宜使用CT开展大规模普筛。
相比之下，乳腺癌有钼靶检查，宫颈癌有涂片检查，前列腺癌有PSA（前列腺特异性抗原）筛查，肺癌也有对高危人群的低剂量螺旋CT筛查，这些筛查让癌症治疗可以赢在起跑线上，大大减少了相关癌症的死亡率。
此外，从症状来看，胰腺癌很擅长伪装。
早期胰腺癌没有明显和特异性症状，患者往往因为「常见表现」到医院检查，比如恶心、呕吐、肠蠕动异常、疲倦、虚弱、食欲变化、*疸、背痛、不正常的体重减轻等。
由于癌变会影响胰腺功能，胰腺癌常常伪装成糖尿病。有数据表明，大约80%的胰腺癌患者在确诊时有新发糖尿病或胰岛素不耐受的现象。
JAMAOncology今年8月一项对15万人近30年的随访研究显示，与一般人群相比，糖尿病患者和出现非正常体重下降的人，胰腺癌发病风险增加。如果是新发糖尿病者，同时体重下降超过8磅，胰腺癌风险可飙升至6.75倍。[2]
在中国的成年人中，有10.9%的人都有糖尿病，有35.7%的人属于糖尿病潜伏期。[3]因此对于出现体重减轻的糖尿病者，需要特别警惕胰腺癌的问题。
晚期胰腺癌的治疗，难在哪？
胰腺癌的第二个难：治疗难。
两个目前在肿瘤治疗领域研究火热的疗法：免疫治疗、靶向治疗，到了胰腺癌的场子里都遭遇了滑铁卢。
我们平时常常提到的PD-1、PD-L1、CTLA-4都是「免疫检查点」，而这些蛋白的抗体就是常说的免疫治疗，其机制是解除癌细胞对免疫细胞的抑制，让免疫细胞能够杀死癌细胞。一般来说，如果某种癌症出现的基因突变越多，就越适合使用免疫治疗。胰腺癌有的是突变，却是免疫细胞的沙漠。即使K药等免疫治疗能解除癌细胞的防御，但由于缺乏免疫细胞的支持，K药也只是巧妇难为无米之炊。抗PD-1的K药和O药，目前已经获得10多种癌症适应症的批准，却没有专门批准用于胰腺癌的治疗。最新的一个失败案例是PD－L1单抗durvalumab联合CTLA-4单抗tremelimumab对胰腺癌的治疗，在2期临床试验中，只有3.1%的患者在治疗之后出现了客观缓解，表现相当惨淡。[5]再看看靶向治疗。目前，靶向治疗给很多癌症患者带来了巨大的希望，比如说非小细胞肺癌，如果能使用EGFR靶向药，不但副作用低于化疗，治疗效果很好。
靶向药的作用机制是针对癌细胞特有的基因突变，有选择性地杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损伤。其中，基因突变又可以分为驱动突变和非驱动突变。只有驱动突变对驱动细胞的癌变比较重要，通过靶向驱动突变，就有擒贼先擒王的效果。相反，如果突变对致癌性并不重要，靶向药的效果就成了鸡肋，胰腺癌就缺少这样重要的突变作为合适的靶标。年，美国FDA批准EGFR抑制剂厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌。在临床试验中，虽然这种联合治疗在统计学上显著改善了患者的总生存率（OS），把一年生存率从17％提高到了23％，但患者的中位生存期只比对照治疗增加了10天。[4]新的希望：胰腺癌治疗如何破局？既然胰腺癌的症结是免疫细胞太少，如果我们可不可以把免疫细胞引入胰腺癌组织，提高治疗效果呢？嗯，这确实是目前的治疗思路。如今一个比较有希望的药物是CXCR4激动剂（BL-）。CXCR4是一个受体，其配基是CXCL12，它们之间的互动对于胰腺癌肿瘤微环境的调节很重要。我们可以把BL-比做一只「沙漠骆驼」，它负责载着免疫细胞进入胰腺这片免疫沙漠：BL-通过激活CXCR4受体改变肿瘤的微环境，帮助免疫细胞更容易进入胰腺组织。临床试验表明结果，使用「沙漠骆驼」治疗后，胰腺组织中能杀伤肿瘤的CD8+效应T细胞果然多了。不仅如此，抑制免疫的髓样抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）也同时减少了。这样看来，BL-算是一头好骆驼，它不但能把有用的细胞拉进来，也把捣乱的细胞拉出去。在相关的2期临床试验中（COMBAT临床研究），对病情无法控制的晚期胰腺癌患者考察了两个治疗方案：BL-+K药（简称非化疗方案），BL-+K药+化疗（简称联合化疗方案）。[6]37名患者接受了非化疗方案，只有1名患者出现部分缓解。这名患者入组时，距离最初诊断时间已经有2年多，有六个肝转移病灶，三个腹膜后淋巴结转移，临床试验属于三线治疗。在非化疗方案治疗7周后，复查结果出现了部分缓解，在4个月时肿瘤病灶大小减少了39.7％，算是效果显著。但从总体效果来看，非化疗方案的客观缓解率只有3.4%，中位数OS为3.3个月。不过，对于胰腺癌2～3线治疗来说，这样的效果已经相当不错了。如果仔细分析一下，其中二线治疗的中位数OS为7.5个月，也不算太差，主要是三线治疗的效果拉了后腿。在联合化疗方案方案中，客观缓解率达到32%，mDOR(缓解持久期）为7.8个月，整体高于非化疗方案。从这个结果来看，只有「沙漠骆驼」是不够的，还需要有K药来解除癌细胞对免疫细胞的抵抗，也需要化疗的协助。化疗通过直接杀死癌细胞，增加癌新抗原的释放，方便CD8+效应T细胞识别靶点，还能减少免疫抑制的Treg细胞，增强CD8+T细胞的杀伤力。当然，这只是一个2期临床的结果，虽然带来了希望，还需要严格的对照试验来证明联合治疗的疗效。只靠CXCR4激动剂这样一只沙漠骆驼，也很难将胰腺癌变成免疫细胞的绿洲，我们还需要更多的研究，才能达到真正的绿化免疫沙漠的目的。期待胰腺癌被「绿」的那一天早日到来。（策划：gyouza）作者张洪涛，笔名「一节生姜」，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。题图来源：图虫创意参考文献：1.Chen,W.,etal.,CancerstatisticsinChina,.CACancerJClin,.66(2):p.-32.2.Yuan,C.,etal.,Diabetes,WeightChange,andPancreaticCancerRisk.JAMAOncology,.3.Wang,L.,etal.,PrevalenceandEthnicPatternofDiabetesandPrediabetesinChinain.JAMA,.(24):p.-.4.Moore,M.J.,etal.,Erlotinibplusgemcitabine