手术,放疗和化疗是癌症治疗的三大基石,可迅速清除大量的肿瘤细胞,降低体内肿瘤细胞负荷,但实际上任何一种单一疗法都无法彻底清除体内癌细胞。伴随着封闭免疫负调控的抗CTLA-4,抗PD-1抗体和CAR-T疗法在肿瘤研究中获得的显著疗效,免疫疗法掀起了癌症治疗的一场革命,这种疗法能持久清除残留在体内的少量的、播散的肿瘤细胞,且能提高机体因放、化疗而受损的免疫功能。
因此,免疫疗法与常规三大疗法联合应用显示出互补的优势,这种综合性的治疗是目前肿瘤治疗最理想的模式。经过大量临床实践,在多种肿瘤治疗中展示了其良好的应用前景,可以提高治疗效果,延长生存时间,改善肿瘤患者的生活状态,提高生活质量,有望达到长期带瘤生存或彻底治愈肿瘤的目标。
癌症究竟是怎样发生的?
正常的人体也会产生癌细胞,人体有自己的免疫防御机制,当我们的身体产生癌细胞的时候,它的信息片段就会随着体液在身体里循环,如果我们把癌细胞看作是坏人,那么这些信息片段就是坏人的特征,比如说这个坏人是红头发,绿眼睛,穿着黑马甲,那么我们身体里面的树突细胞,也就是相当于巡逻兵,一旦发现这些长相异常的坏人,就会记下他们的特征,指挥我们身体里的杀手T细胞,相当于士兵,你们去杀有红头发,绿眼睛,穿着黑马甲的人,于是,T细胞受到信息就会在体内清除这些异类。所以我们的免疫系统在正常时分工明确,精细,通常是不会得癌的。
而一旦免疫失衡,就让这股天生有着无限恶性增殖超能力的恶黑势力趁虚而入。
我们都知道,肿瘤的发生不是一天两天发生的,一个5mm的肿瘤形成需要5~20年。
你能想象么?在这个过程中,癌细胞形成肿瘤病灶的复杂机制和我们社会中恶黑势力的形成是如出一辙。看完下面这张图就可以清晰的看到癌症在体内形成的关系网,它的厉害程度远超你想象。
首先,癌细胞群会建立一个针对我们免疫的防御网,阻止我们免疫*队进入--建立黑窝点;
同时,为了进一步躲避免疫系统的攻击,还会伪装自己,让树突细胞无法识别,或者直接“贿赂”T细胞,跟它“握手”,变成杀手T细胞的朋友--贿赂警察,*府要员;
另外,癌细胞增值过程中会生成血管,建立营养供应,不断滋养壮大自己--建立资源供给;
甚至,有些癌细胞很有想法,觉得世界这么大,要出去走走,他们会离开原来的位置,去别的地方发展壮大,形成转移灶--发展多个黑窝点;
什么是癌症的细胞免疫治疗?
癌症的细胞免疫治疗又称为过继性细胞治疗或生物免疫治疗,而这些疗法的关键在于是否能够产生数量足够、可以识别并杀伤肿瘤的免疫细胞,以及免疫细胞回输到体内能够到达肿瘤所在部位,发挥抗瘤作用。
细胞免疫治疗目前分为特异性和非特异性疗法两大类。
非特异性是指没有明确的免疫细胞靶点,是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状,比如最初的LAK细胞疗法到目前研究较热的树突细胞疗法等;
特异性治疗具有明确的靶点和机制,能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫刺激,比如受体经过基因修饰的CAR-T细胞疗法。
细胞免疫治疗的发展史
最初,在19世纪90年代,被誉为是“癌症免疫疗法之父”的WilliamColey博士在一位晚期癌症患者身上发现,这位患者在感染链球菌后,肿瘤竟奇迹般的消失了,这种让肿瘤“自发性消退”的现象究竟是偶然还是一种免疫反应带来的必然结果?
20世纪80年代中期,Rosenberg等人利用LAK/IL2治疗那些其他方法治疗无效的晚期转移性肿瘤患者获得成功,人们开始对生物细胞免疫治疗给予希望。
美国学者Oldham在年提出了生物反应调节(BRM)理论,并将细胞免疫治疗技术列为手术,化疗,放疗之外的第四种肿瘤治疗模式。
以后随着免疫学,细胞生物学,分子生物学的发展,新的治疗方法不断涌现,其中单克隆抗体治疗已经成为肿瘤内科治疗的主要手段,而细胞免疫治疗方面也带来了新的希望和突破,特别是年,美国FDA批准了全球首个治疗性的树突细胞疫苗,用于前列腺癌的治疗。
年,FDA批准了2个CAR-T产品上市,诺华、KitePharma和JunoTherapeutics是该领域的三只领头羊,都是自体移植方法,即改造患者的T细胞用于患者自身肿瘤的治疗。
8月31日,诺华的CAR-T疗法Kymriah经美国FDA批准上市,用于治疗3-25岁的儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞白血病(ALL)。
紧接着,10月18日,KitePharma的CAR-T产品Yescarta经美国FDA批准上市,用于治疗成人复发或难性大B细胞淋巴瘤,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、以及转化型滤泡性淋巴瘤(TFL)。
对于血液肿瘤患者来说,这是一种治愈性的细胞免疫疗法,两款CAR-T疗法的获批上市也开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。
细胞免疫治疗的国际进展
其实,在世界范围内,各个国家都在针对不同癌症的各类过继性细胞疗法积极的开展临床试验。取得突破性进展最多的主要集中在美国,日本,中国。
美国
开启全球细胞免疫疗法先河
美国是进行癌症细胞免疫治疗最早的国家,20世纪80年代,美国国立卫生研究院(NIH)Rosenberg教授成功培养出由IL-2激活的具有杀瘤活性的NK细胞和T细胞,抗肿瘤活性明显增强,并命名为LAK细胞,被FDA批准用于临床。它曾是二十世纪八九十年代肿瘤免疫治疗领域的热点之一,但由于后面各类细胞免疫治疗技术的研发,目前LAK细胞治疗基本已被临床淘汰。
第一款治疗性树突细胞疗法获批
年,治疗性疫苗Provenge(sipuleucel-T)获批,这是全球首个也是目前唯一一个获得美国FDA批准的癌症疫苗,也是DC疫苗,治疗转移性前列腺癌,临床研究发现,该药物延长患者平均生存时间为至少4个月,这开创了癌症免疫治疗的新时代。
两款CAR-T疗法获批
年,FDA已经批准了两款CAR-T疗法给血液系统肿瘤带来了治愈性的突破,第三个靶向称为BCMA抗原的CART细胞疗法预计将被批准用于治疗多发性骨髓瘤。医学人员也希望CAR-T疗法能在实体瘤中出现奇迹。
年首个接受CAR-T治疗的儿童患者Emily,至今已临床治愈(图片来源:WashingtonPost)
实体瘤CAR-T疗法初现曙光
目前,斯坦福医学院的Majzner教授团队已经研发了全新一代针对实体肿瘤的CAR-T疗法,这种特殊的CART细胞疗法之所以被誉为最有希望的疗法之一,是因为它靶向一种在很多实体肿瘤中高水平存在的抗原--B7-H3,包括一些儿童癌症。
上面两张图我们可以清晰看到,在手术切除的骨肉瘤小鼠模型中,B7-H3CAR-T细胞也能有效的清除扩散到肺部的肿瘤细胞,大大延长生存期。在髓母细胞瘤的小鼠中,B7-H3CAR-T组小鼠的病灶几乎被完全清除,而对照组小鼠的肿瘤迅速进展扩散。
随着早期临床试验的计划,很快就会对B7-H3CART细胞的潜在临床价值进入人体临床试验。
Majzner博士表示斯坦福大学的B7-H3CART细胞的首次试验将在成人脑癌中进行,其他研究小组在CART细胞早期临床试验中所做的相似,他们计划将治疗直接用于大脑,可以改善其治疗效果,并控制副作用。随后也会对儿童癌症进行一系列试。
TIL疗法首获突破性疗法指定
除了CAR-T,年5月,Rosenberg团队研发的最新的免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-被FDA授予为突破性的治疗指定,距离上市也仅是时间问题,一旦FDA批准,这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法,将给癌症患者带来巨大的生存获益。
Rosenberg教授是癌症细胞免疫治疗的泰斗级人物,他倡导的细胞疗法被认为是肿瘤治疗历史的里程碑。
晚期胆管癌患者Melinda无法忍受化疗,在临床试验