中华消化杂志,,41(2)茹楠,邹文斌,廖专.
摘要
基因型与临床表型关联分析是遗传学转化研究的重要部分，为疾病的早期干预、精准预防和治疗提供了依据。慢性胰腺炎(CP)是一种由遗传、环境等多种因素引起的胰腺组织纤维炎症性疾病。目前研究认为CP主要易感基因包括阳离子胰蛋白酶原(PRSS1)、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C(CTRC)和囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)，遗传因素不仅影响CP的发生，也影响CP的临床表现、疾病进展和预后。本文系统阐述了CP主要易感基因突变对CP临床表型的影响，以加强对遗传因素与CP之间关联的认识。
基因型又称遗传型，是指个体全部遗传物质(基因)组成，反映其遗传构成。年，著名遗传学家WilhelmJohannsen率先提出生物学"表型(phenotype)"的概念。表型又称性状，是指个体可被观察到的结构和功能特性。基因型与表型之间的关联是遗传学从微观到宏观的重要纽带，人类遗传学的主要目标是确定影响生物学特征的DNA序列变异，特别是与人类疾病发生、发展相关的变异。过去20余年，随着遗传学研究和分析技术的进步，其对临床医学的作用越来越重要。一方面，遗传变异的发现提高了人们对疾病发病机制的认识；另一方面，大量研究揭示了个体疾病易感性与基因型之间的关联，为疾病的早期干预、精准预防和治疗提供了可能。
慢性胰腺炎(chronicpancreatitis，CP)是由遗传、环境等多种因素引起的慢性进行性胰腺组织纤维炎症性疾病。CP病程迁延，症状顽固，常表现为反复发作的上腹痛，且随着病程进展可能合并糖尿病、脂肪泻、胆总管狭窄、胰腺假性囊肿等并发症，甚至增加了胰腺癌的患病风险。根据目前研究，CP也是一种遗传相关性疾病，遗传因素对CP的发生、发展和预后均有重要影响。
CP遗传易感性无论是在酒精性慢性胰腺炎(alcoholicchronicpancreatitis，ACP)中，还是在特发性慢性胰腺炎(idiopathicchronicpancreatitis，ICP)中，遗传因素均发挥重要作用。目前普遍认为，胰蛋白酶系统失衡是CP的核心致病因素，即形成"胰蛋白酶依赖性致病通路"假说，与该通路相关的易感基因主要包括阳离子胰蛋白酶原(cationictrypsinogen，PRSS1)、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型(serineproteaseinhibitorKazaltype1，SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C(chymotrypsinC，CTRC)，这3个易感基因编码的蛋白质主要表达于胰腺腺泡细胞。PRSS1蛋白是人体胰液中最常见的胰蛋白酶亚型。PRSS1突变属于功能获得型突变，可导致胰蛋白酶原自身激活或稳定性增加，是白种人CP患者最为常见的突变基因，白种人CP患者携带该基因突变的OR值可达.4[]。SPINK1蛋白是防止胰蛋白酶在胰腺腺泡细胞内提前激活的重要防御机制之一。CP患者可发生SPINK1基因功能缺失性突变，从而损伤此保护机制。我国人群中，CP患者携带SPINK1基因突变率最高(37.76%，OR值为33.51)[]。CTRC蛋白可特异性降解所有人胰蛋白酶和胰蛋白酶原亚型，是防止胰蛋白酶特异性激活的第2道防线。CP患者携带CTRC基因突变的OR值为3.5[]。
囊性纤维化跨膜转导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator，CFTR)也是目前研究较多且在西方国家被普遍认可的CP易感基因之一，但在我国CP患者中较少见。不同于PRSS1、SPINK1、CTRC这3个基因，CFTR蛋白主要表达于胰腺导管和中心腺泡细胞，参与稀释和碱化富含蛋白质的腺泡分泌物，从而阻止蛋白栓的形成。CFTR发生罕见致病突变后，可通过降低胰液流量和pH等效应增加CP的患病风险。
近年来，不断有新的易感基因被报道，如羧基酯脂肪酶杂合等位基因(carboxylesterlipasehybridallele，CEL-HYB)、罕见功能缺陷型的羧肽酶A1(carboxypeptidaseA1，CPA1)、胰凝乳蛋白酶B1和B2(chymotrypsinB1andB2，CTRB1-CTRB2)风险等位基因，以及胰蛋白酶敏感的胰脂肪酶(pancreaticlipase，PNLIP)基因突变等。以上易感基因通过引起蛋白质错误折叠或诱发自噬等机制增加CP的患病风险，是全面认识CP发病机制的重要补充。
基因型对CP临床表型的影响遗传因素不仅对CP的发生有影响，也对CP的病程和临床特征有重要影响，且不同基因突变类型的作用也有差异。目前认为携带基因突变的CP患者起病年龄更小[]，临床表现更严重，但不同的研究报道存在一定差异(表1)。1．PRSS1基因：根据现有研究，PRSS1突变可能对CP病程的影响较弱。Keim等[]比较了59例携带SPINK1突变和80例携带PRSS1突变CP患者的临床表型，结果显示两组起病年龄相近，但携带SPINK1突变的CP患者胰管扩张、胰腺钙化、糖尿病的发生率均显著高于携带PRSS1突变者。法国一项纳入例遗传性胰腺炎患者的全国性研究发现，携带PRSS1突变与胰腺炎相关症状，以及内外分泌功能不全、胰腺钙化、假性囊肿、门静脉高压等并发症无显著关联[]。中国台湾一项纳入例ICP患者的研究同样显示，PRSS1突变对CP患者腹痛类型，糖尿病、脂肪泻、假性囊肿等并发症，以及是否需要手术治疗无明显影响[]。Hamoir等[]的研究结果显示，携带PRSS1突变的CP患者胰腺钙化、假性囊肿的发生率有增高趋势，但与无突变CP患者比较差异无统计学意义。但也有研究者发现PRSS1突变对CP患者的临床症状有影响，如PRSS1突变的CP患者起病年龄更小，胰腺分泌功能不全发生率更高，体重下降发生率更高等[]。这种差异可能是由研究人群、样本量、随访时间不同等多种因素导致。PRSS1最常见的两个突变(N29I和RH)对CP的影响有所不同。欧洲一项大样本研究发现，携带RH突变的CP患者比携带N29I突变者和无基因突变者的起病年龄更小(10岁比14和14.5岁，P＝0.)，且N29I突变与较低的住院率相关[]。
2．SPINK1基因：关于SPINK1基因的研究主要集中在p.N34S和c.＋2TC两个位点，这两个位点分别是西方国家和我国常见的突变位点。多项研究表明，携带SPINK1突变(尤其是p.N34S突变)的CP患者起病年龄小[]。日本一项纳入96例CP患者的研究通过对SPINK1基因的-GA、IVS1-37TC、AG(p.N34S)和IVS3＋2TC(c.＋2TC)4个位点进行检测并分析临床病程，发现是否携带SPINK1突变对CP患者糖尿病和胰腺钙化的发生率无显著影响，其中携带p.N34S突变的患者更容易发生主胰管扩张(P＝0.)，且对内镜干预或手术治疗的需求更多(80.0%比46.7%，P＝0.)[]。法国一项大样本临床研究，通过比较例携带SPINK1突变的CP患者和例无基因突变的CP患者的临床信息，发现携带SPINK1突变者胰腺内外分泌功能不全发生率更高，起病年龄更小，且进展为胰腺癌的风险更高(风险比为12.0，P0.)[]。Sandhu等[研究发现，携带SPINK1基因p.N34S突变与高频率的疼痛急性发作有关。
c.＋2TC作为中国人群中SPINK1基因最常见的突变位点[]，医院前期研究经验[]，携带该突变的青少年ICP患者发生胰管结石、胰腺钙化、假性囊肿的风险更高，这一结果也在其他研究中得到证实]。此外，该突变与CP病程中糖尿病的发生率和起病年龄密切相关，且携带该突变的CP患者对内镜治疗反应较差，经内镜治疗后疼痛缓解率低]。
3．CTRC基因：CTRC基因中最常见的突变类型是c.CT。目前关于单独报道CTRC与CP临床特征关联性的研究十分有限。一项基于北美人群(n＝)的研究发现，在有吸烟史和饮酒史的CP患者中，CTRC突变检出率更高，说明吸烟、饮酒可能作为刺激因素调控突变基因的表达，提示遗传-环境因素相互作用会影响CP的发生[]。Cho等]的研究中并未发现携带CTRC突变与CP病程有关，可能与其最常见的突变类型(c.CT)是同义突变(不引起氨基酸改变)有关。
4．CFTR基因：研究表明携带CFTR突变的CP患者起病年龄更小，而CFTR突变与CP起病症状、腹痛持续时间和CP相关并发症的发生无明显相关性[。值得