作者：梅文通李非
文章来源：中华肝胆外科杂志,,25(5)
摘要感染性胰腺坏死是急性胰腺炎的局部并发症之一，其患者病死率高，经济负担重。越来越多的学者开始着手研究该病的一系列发病机制与治疗方案。本文就感染性胰腺坏死的研究进展，从基于动物与临床实验的病理学、病理生理学、免疫学等基础研究，到基于临床及国际共识的诊疗方法做一综述。
感染性胰腺坏死(infectedpancreaticnecrosis,IPN)是继发于急性坏死性胰腺炎(acutenecrotizingpancreatitis,ANP)的严重并发症，其发生率约占后者的三分之一，患者病死率可高达10%～20%。虽然重症监护、器官支持、多学科干预等手段日臻完善，但IPN仍然是导致急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)患者死亡的主要原因。尽早识别ANP患者中潜在的IPN风险，在适当的时机选择适当的干预手段，将有助于本病的诊疗。
一、IPN的定义
年，中华医学会外科学分会胰腺外科学组撰写的诊疗指南，将AP局部并发症分为四类：急性胰周液体聚集(acuteperipancreaticfluidcollection,APFC)、急性坏死物聚集(acutenecroticcollection,ANC)、包裹性坏死(walled-offnecrosis,WON)、胰腺假性囊肿(pancreaticpesudocyst)，其中ANC和WON继发感染称为感染性坏死。
二、IPN的基础研究
目前国际上尚无公认的标准化IPN动物模型。国外学者采用开腹经胰胆管细针加压逆行注射3%牛*胆酸钠的方法诱导急性重症胰腺炎(SAP)，约有80%的大鼠在注射8h后发生IPN。亦有报道对AP模型鼠做大肠杆菌腹内注射造模。
IPN模型动物组织学上呈现胰腺水肿、巨噬细胞及分叶核粒细胞浸润、脂肪组织变性坏死合并出血、局部血管内皮病变。区别于单纯胰腺坏死模型，发生IPN的动物在造模5天后很少有组织、假导管的形成。血清学上，除了胰腺炎典型的淀粉酶、脂肪酶增高外，IPN模型鼠较一般SAP鼠呈现IL-10、IL-6显著升高，TNF-α的表达量也有差别。
此外，IPN鼠出现了更为严重的全身损伤，包括以支气管肺泡灌洗髓过氧化物酶(MPO)活性升高、白蛋白升高为表现的呼吸系统损伤，严重低血糖，镜下可见的肝细胞损伤，并出现体重下降。IPN鼠的病死率较未合并感染的SAP鼠明显升高。可见，炎症相关细胞因子与本病的病理过程有极为密切的联系。这些发现为本病治疗提供了新的思路。
IPN是继发于ANP的感染性并发症。从免疫学角度来看，IPN的发生与CD4＋CD25＋CDlow/neg调节性T细胞(Tregs)增多，及各类淋巴细胞总数下降所致的免疫抑制关系密切。疾病早期Treg/辅助性T细胞17(Th17)比例失调、病程中Th2细胞比例上调，均对感染的发展起推动作用。从分子学角度来看，ANP的发生发展过程早期即有MAPK信号通路成员p38MAPK的活化，而通过抑制NF-κB通路减低IL-6及单核细胞趋化蛋白-1的产生，可有效减缓AP的病理生理进展。
除细胞因子外，超氧阴离子、羟自由基等胞内活性氧亦与胰腺坏死、感染的加重有密切关系。活性氧的募集为胰腺腺泡细胞损伤和局部感染形成提供了条件。上述基础研究为IPN的精准治疗、新药的研发提出了理论依据。
三、IPN的诊断
1．早期预测与识别：
IPN作为AP患者死亡的最重要原因之一，早期预测与识别对本病预后意义重大。临床参数方面的研究显示，红细胞比容大于44%，且入院后首个24h内不下降，患者合并胰腺坏死风险上升，而48h内患者最大值均数大于50%，则增加了IPN的发生概率。Ragesh等发现，AP患者早期(第一周)出现低血压及APACHEⅡ高评分，均为后期发生IPN的独立因素。
Talukdar等在一项涵盖例患者的临床研究中发现，入院48h内血尿素氮上升高于5mg/dl的AP患者，合并IPN的风险显著增高。亦有报道证实，患者血清淋巴细胞计数下降预示IPN发生及预后不良。此外，IPN患者血清IL-6水平显著高于未合并感染的ANP，或许成为早期识别IPN的生物学标志。而C反应蛋白反而在预测AP向ANP、IPN的转归方面实用价值不高。从影像学角度来看，刘建等研究显示EPIC评分可较好预测ANC不吸收及其向IPN的转归。
2．IPN的诊断：
美国胃肠病学会指南(年版)指出，存在胰腺或胰周坏死、住院治疗7～10d症状不好转或恶化的患者，应考虑存在IPN。本病发病初期病灶较局限，因而早期诊断具有一定难度。日本胰腺炎指南(年版)指出，传统的诊断手段经皮细针穿刺(fineneedleaspiration,FNA)无益于缩短诊断时间及提高患者预后，现已不提倡单纯应用，仅在怀疑合并真菌感染或多重抗生素无法控制的感染中使用。美国胰腺病学会指南(年版)将包括持续发热、实验室感染学标志物增高等典型临床特征及影像检查提示胰周组织积气，作为考虑存在IPN的指征。
影像学检查对于IPN的诊断价值高，意义明确。研究发现，WON在CT/MRI上呈现为胰周组织条带状、丝状软组织密度或信号，其壁在CT平扫呈现等或稍高密度，而增强扫描无强化。上述影像中，如在穿刺前或术前出现了胰周气液平面或气泡影，或胰周组织呈现蜂窝组织炎形态特征时，应考虑存在IPN。此外，本病可合并有肾周筋膜改变，有的还伴有脾局部缺血、脾静脉血栓的形成，这些征象可协助诊断IPN。
四、IPN的治疗
1．抗生素的使用：
美国胃肠病学会急性胰腺炎初期管理指南(年版)及急性胰腺炎指南(年版)均不推荐SAP及ANP患者常规使用抗生素与抗真菌药来预防IPN的发生。而日本肝胆胰外科学会指南(年)中提及的一组Meta分析指出，诊断SAP及ANP后48至72h内开始预防性使用抗生素，可显著降低患者IPN的发生率及病死率，因而该指南将72h内预防性使用抗生素列为2B级推荐。另有Lim的一组Meta分析支持上述观点。
虽然预防性使用广谱抗生素的必要性和获益尚未被完全证实，但是因此导致的真菌感染并发症已被报道。故本组认为，在无确定性证据的前提下，早期预防性使用抗生素应持审慎态度，且不提倡常规应用。
一旦疑诊、确诊IPN，应尽早使用抗生素。应选用胰腺坏死组织穿透力较强的广谱抗生素，如碳青霉烯类、喹诺酮类和硝基咪唑类。一组涵盖例IPN患者的Meta分析显示，80%(例)患者采用抗生素保守治疗后成功治愈。虽然抗生素保守治疗方案不能一概而论，但这些研究提示了抗生素在IPN治疗中的重要地位。
一项微生物学研究认为，IPN患者经验性选择抗生素，以使用亚胺培南疗效最好，该研究不推荐使用利奈唑胺和替加环素。而Seifert等的一项动物实验报道，莫西沙星能够有效降低IPN所引发的患者全身系统性并发症。本组认为，IPN的疑似或确诊患者经验性使用抗生素，应尽可能涵盖IPN常见菌种，并根据不同抗生素药效学、药代动力学特点尽早选用广谱抗生素，待药敏试验报告后再精确调整。
目前没有指南推荐预防性使用抗真菌药物，因此仅应在培养结果支持的条件下选用敏感抗真菌药物。
2．内镜治疗：
年首次报道内镜引流用于IPN的治疗。近年来随着内镜工具的革新、超声内镜的发展，经自然腔道内镜下开展的IPN引流术、清创术已日趋成熟。Bakker等的一项随机临床试验报道，IPN的内镜手术较腹腔镜下手术相比可能带来更少的并发症。Tarantino等采用超声内镜引导下的腔内并置金属支架(LAMS)及直接内镜下坏死清除术治疗IPN取得了较好效果，治疗的临床成功率在三个月达到84.2%。
美国消化内镜学会推荐所有经保守治疗无效的IPN患者行引流治疗；当引流无效时应考虑坏死组织清除术；而内镜治疗禁止用于凝血功能障碍、血小板减少及WON距离胃肠道大于1～2cm的患者。
经自然腔道内镜下坏死清除术，主要经胃壁、十二指肠壁及乳头部进行。超声引导下的穿刺引流及清除术成功率更高。手术中通过窦道的建立与扩张，引流管的留置，电切刀、网篮等的使用，支架的放置等达到引流囊内感染性液体、坏死组织清除、诱导死腔闭合的目的。该术存在的并发症包括穿孔、出血、肠瘘等。
3．外科治疗：
INP的外科治疗具有重要地位，至今已由传统开腹手术发展为以经皮穿刺引流、视频辅助腔镜手术为代表的多元化、微创的治疗方式。
开腹手术曾是IPN治疗的唯一方式，但因其较大的创伤所带来的高病死率及远期并发症，正在被越来越多的微创方式取代。经皮穿刺置管引流术(PCD)于上世纪末首次被报道，旨在控制感染、延期手术，甚至有的仅采用PCD就能治愈患者IPN。PCD治疗是否有效取决于多种因素。Hollemans等报道，男性、伴有多器官衰竭、坏死面积大、引流物异质性高的患者，单用PCD效果不佳。
本组临床观察发现，PCD针对以液化较好的单发坏死组织疗效佳，而以液化不良的多病灶患者，往往需要结合坏死组织清除术，后者主要包括经腹腔镜、经腹膜后入路及分次手术等方式。作者单位的经验是先行PCD。对于不能治愈的IPN患者，在此基础上通过PCD窦道扩张或建立入路通道，经腹腔镜、肾镜等在视频辅助下进行微创清创术，患者术后恢复快、近期并发症发生率较传统开腹手术显著减低。国外亦有报道认为，此种方式可降低IPN术后远期并发症。
IPN的发生曾被认为是坏死清除术治疗的指征。但随着技术的发展，有时内镜治疗或单纯PCD治疗就会有很好的疗效。因此，应对患者综合情况进行评估后再决定手术的实施。日本肝胆胰外科学会指南(年版)指出，当保守治疗、内镜治疗、PCD无法控制IPN时，应尽快实施坏死组织清除术，而正确的手术时机有助于大大降低患者死亡风险。
在不发生腹腔间隔室综合征、腹腔内出血等其他并发症前提下，目前认为行坏死组织清除术最佳时机为发病四周左右。因此时坏死组织与正常组织形成较明显的分界，积液坏死局限，术中出血风险小，从而利于在一次手术中清除更多的坏死组织，符合清创术"延迟"原则。其手术并发症主要包括感染灶扩散、消化道穿孔、胰瘘、大出血、多器官功能衰竭，远期还有胰腺功能不全、切口疝等。
五、总结与展望
IPN作为SAP严重并发症之一，在过去的十几年里，已得到越来越多学者的