朱瑞哲，曹喆，罗文浩，等．胰腺术后胰瘘的风险预测及处理的研究现状[J]．中华外科杂志，，59（4）：-．
胰腺术后胰瘘的风险预测及处理的研究现状
朱瑞哲 曹喆 罗文浩 张太平
｛中国医学科学院 北京协和医学院 医院基本外科 疑难重症及罕见病国家重点实验室｝
胰瘘是胰腺切除术后的常见并发症，易导致出血、腹腔感染、脓*症等并发症，是胰腺手术相关死亡的主要原因。术后胰瘘（postoperativepancreaticfistula，POPF）的发生严重影响患者预后，会延长住院时间、增加住院费用。如何预测POPF的发生、早期发现并处理是胰腺外科发展的重大挑战和机遇。我们就胰瘘的风险评估、预防和治疗做一综述。
一、胰瘘的诊断与分级
胰瘘是胰腺导管上皮与其他上皮表面的异常通道，内有源自胰腺富含酶类的液体。在早期研究中，POPF的定义多达20余种，阻碍了不同中心间的交流和临床研究的开展。年，国际胰瘘研究小组（InternationalStudyGrouponPancreaticFistula，ISGPF）系统地提出了胰瘘的诊断标准［1］，即术后第3天后，引流液淀粉酶浓度超过血浆淀粉酶正常值上限3倍。同时根据胰瘘的临床严重程度将其分为A、B、C三级。这一标准得到了学界的广泛认可，极大地促进了临床实践和科学研究，但也暴露了诸多的问题和不足。POPF诊断标准划定的范围比较宽泛，导致许多无明显临床症状的患者亦被视为发生了POPF，一方面降低了其临床指导价值，另一方面导致不同报道中胰瘘计算方式的混淆。随着微创手术和介入治疗技术的革新，多阶梯微创干预理念得到普及，但分级标准中对是否应将需接受经皮或内镜穿刺引流、介入治疗的胰瘘归为C级胰瘘并未明确。为解决争议，年国际胰腺外科研究组（InternationalStudyGrouponPancreaticSurgery，ISGPS）对这一标准进行了修订［2］，在强调POPF临床相关性的同时也加入了胰腺微创手术、加速康复外科等新理念。新的分级标准取消了A级胰瘘，将原先单纯淀粉酶升高而不改变临床进程的情况定义为生化漏，不再纳入胰瘘范畴，避免了术语混淆，使胰瘘发生率的统计更加准确，同时可以节约医疗资源。根据患者转归相关性，新标准不再将侵入性检查作为B级胰瘘升至C级的指标，也不再将是否再入院、是否入住ICU作为分级的依据，仅在因POPF而导致器官功能衰竭、二次手术和死亡时判定为C级胰瘘。外部验证结果表明，新标准使C级胰瘘占比显著下降，且B级和C级胰瘘的重症监护时长、住院时间、再住院率和住院费用等方面均存在显著差异［3］。新版分级标准与临床实践经验更相符，得到了国内外学者的广泛认可。根据新的分级标准，B级胰瘘占胰瘘患者的80%，定义中包含了多种处理方式，然而，该分级标准没有很好地将接受不同处理方式的患者进行区分。Maggino等［4］报告了一项多中心回顾性研究结果，研究中将B级胰瘘患者按照单纯持续引流不需要其他特殊处理、需要接受药物治疗、接受任何介入治疗分成不同亚组，发现各组间临床结局与经济负担的差异较大。国内一项采用新版分级标准的评价研究中按照是否采取了有创操作将B级胰瘘分为两个亚组，发现两组患者在术后并发症发生率、住院时间及费用方面均存在差异［5］。可见，新版标准对于B级胰瘘的定义仍过于宽泛，未来需要进一步细化分级标准，以利于指导病情的评估及处理。年ISGPS修订后的诊断和分级标准解决了年ISGPF标准实际应用中暴露出的问题，定义更清晰，更具实际操作性，对临床实践和科学研究具有重要指导意义，得到了普遍认可。但新标准是否适合我国人群仍需验证，更加精细的分级十分必要，未来仍需要在实践中不断完善。二、胰瘘的风险预测模型
近十年来，已有研究者提出了多种胰瘘预测模型，这些模型在实际应用中展示出了一定临床价值，为POPF的早期判断提供了有力依据。年一项法国单中心前瞻性研究结果显示，体重指数≥25kg/m2、胰腺脂肪浸润、缺乏胰腺纤维化为胰瘘的独立危险因素，并可根据患者存在危险因素的数量分为4个层级［6］。其中，胰腺脂肪浸润和胰腺纤维化判定标准参考了酒精性慢性胰腺炎胰腺纤维化的病理学评分。该模型将胰腺质地的判定进行了标准化，更加突出了胰腺脂肪浸润的影响，预测术后B级和C级胰瘘的准确性较高，但判断胰腺纤维化程度及脂肪浸润程度需要依靠术后病理学检查结果，不利于胰瘘的早期预防。胰瘘风险评分（fistulariskscore，FRS）模型是目前应用最广泛的胰瘘风险预测模型。年，一项前瞻性研究纳入了例接受胰十二指肠切除术的患者资料（研究组例，验证组例），多因素分析结果表明，胰腺质地柔软、胰管直径小（5mm）、术中出血量大（ml）和高危病理学类型（除胰腺癌或慢性胰腺炎外的其他疾病）为临床相关术后胰瘘（clinicallyrelevantPOPF，CR-POPF）的独立危险因素［7］。该模型总分为10分，每项危险因素被赋于一定分值，得分7分的患者出现CR-POPF的概率接近%。该模型采用了术中评估的方式，弥补了术前评估不充分的缺陷，对CR-POPF的预测准确性较高。部分学者认为，术中出血量与手术质量相关，并不直接决定胰瘘的发生。微创手术出血量较开放手术少，但未改变胰瘘的发生率。部分FRS外部验证数据表明，术中出血量不是影响胰瘘的独立危险因素。年荷兰一项多中心回顾性研究提出了改良FRS模型，该模型去除了术中出血量和病理学类型两个因素，将胰腺质地、胰管直径和体重指数作为预测指标，根据公式计算POPF的发生率。改良FRS比FRS更加便捷，且根据年ISPGS新定义的胰瘘标准，二者准确性基本一致［8］。另有学者尝试使用更少的变量预测胰瘘的发生。一项英国多中心回顾性研究验证了仅用体重指数和术前CT图像中测量的胰管直径进行评分，该评分在与术前、术中和术后其他因素分别进行多变量回归分析时为唯一与POPF相关的因素［9］。该评分模型完全基于术前评估，评分与胰瘘发生率和严重程度直接相关，在手术决策方面有指导作用。与胰十二指肠切除术相比，胰腺远端切除术中吻合操作较少，技术上相对简单，因此，针对胰腺远端切除术的胰瘘风险预测模型研究较少，多借鉴针对胰十二指肠切除术的模型。一项纳入了例患者资料的回顾性研究结果显示，年龄60岁、肥胖、白蛋白水平低、无硬膜外镇痛、高危病理学类型（神经内分泌性或非恶性肿瘤）、联合脾切除和血管切除是胰腺远端切除术后CR-POPF的危险因素，而胰腺质地、胰管粗细、术中出血量与术后CR-POPF无明显相关性［10］。遗憾的是，该模型预测胰瘘的准确性较差，未来还需要更多针对胰腺远端切除术的研究。目前，人们对POPF在病理生理学层次的理解仍然不够深入，现有的模型仅能部分解释风险或相关机制，评判标准的不统一、多种因素潜在的相互影响使得模型在外推的过程中存在一定局限性。未来仍需要深入研究胰瘘的发生机制，寻找更好的术前预测指标。此外，年ISPGS更新了胰瘘的分级标准，胰瘘风险模型也需根据新的标准进行验证和完善。三、胰瘘的预防及治疗
（一）围手术期营养支持营养不良不利于吻合口愈合，会增加POPF的发生风险。一项回顾性研究结果显示，术前营养缺乏风险组B、C级胰瘘发生率较无营养缺乏风险组明显升高（24%比9%，P=0.）［11］。加强营养可以降低术后并发症的发生率，但改善术前营养状况能否预防胰瘘尚需要进一步的临床研究。对于胰瘘患者，加强营养利于改善患者整体状况，加速恢复。有些学者认为，肠内营养会增加胰液的分泌和胰蛋白酶原的激活，从而加重胰瘘，建议患者禁食、禁水。但多项研究结果显示，肠内营养和肠外营养对胰瘘等术后并发症无影响［12］。早期经口饮食不会加重胰瘘或其他术后并发症，也不会增加引流或住院时间［13］。早期肠内营养可避免长期禁食引起的菌群失调、促进肠促胰岛素的分泌，利于患者恢复正常代谢功能。但对于胰瘘患者的营养支持方案尚缺乏高质量证据指导，多依靠多学科协作会诊，根据个体情况制定相应方案。（二）优化手术操作吻合口的质量是决定胰瘘发生率的重要因素，胰腺残端的处理应注意减小张力，保证血供。直线切割闭合器的出现使得吻合更加方便，但闭合器对术后胰瘘的影响尚存争议。有研究结果表明，与手工缝合相比，闭合器稳定性高，使用安全，可有效降低胰瘘的发生率［14］，使用直线切割闭合器后POPF的发生率明显低于超声刀离断组（40%比12%）［15］。但亦有研究者认为，使用直线切割闭合器与POPF无相关性，对于胰腺过厚、过窄的患者，闭合器还可能增加胰瘘的发生风险［16］。术中是否使用闭合器，应结合术者自身经验，激发前加压，以减少胰瘘的发生。在吻合方式的选择上，有研究者认为胰肠吻合和胰胃吻合术后POPF发生率的差异无统计学意义［17］。导管对黏膜吻合与套入式吻合对CR-POPF的影响存在争议，但前者仅主胰管参与吻合，分支胰管通过胰腺残端与肠壁粘连而闭合，在胰管较细时吻合难度较大，胰腺质地软、外分泌功能良好时POPF发生率高于后者［18］。因此，术者需结合自身经验和患者具体情况，在保证吻合质量的前提下，合理选择吻合方式。此外，胰管支撑管、生物胶和补片能否降低胰瘘的发生风险尚无足够证据支持，未来可根据患者需求开展相关临床试验。（三）术后引流管理术后引流利于胰瘘的早期发现、早期处理，避免病情加重，但在预防胰瘘及术中是否常规放置引流管方面存在较大争议。国外有学者认为，术后预防性引流并不会减少，甚至会增加胰瘘的发生率，但与不放置引流管的患者相比，放置引流管可减少严重胰瘘的发生率和患者病死率，这可能与放置引流管利于早期发现POPF有关［19,20］。McMillan等［21］的一项前瞻性研究结果显示，应根据FRS评分对不同胰瘘风险的患者进行区分，低危患者可不常规放置引流管，而中、高危的患者应常规放置。目前国内的主流观点仍然是常规放置引流管，根据危险分层进行区分的方式仍需临床研究验证，同时也需要与我国实际情况相结合。在排除胰瘘后应尽早拔除引流管已逐渐得到学者们的认可，McMillan等［22］认为，对于中、高危患者，若术后第1天引流液淀粉酶≤U/L，可考虑在术后第3天拔除引流管。此后陆续有研究者提出了不同的推荐参考值，亦有学者认为不应仅根据淀粉酶水平作为判断拔管的标准，还应根据患者的整体康复情况做出具体分析［23］。我国的相关专家共识原则上推荐当白细胞计数、降钙素原、体温正常，无生化漏，影像学检查结果显示胰周无积液时，应尽早拔除引流管［24］，但具体拔管指征存在争议。是否放置引流管及何时拔除引流管应依据个体化原则，结合医师经验和患者自身情况具体分析，必要时可采取相对保守的方式。对无法判断胰瘘风险的患者应放置引流管，以便尽早发现胰瘘，并给予及时治疗。（四）生长抑素的应用生长抑素类药物可以抑制胰腺分泌功能，为胰瘘的愈合创造条件。临床中常经验性使用生长抑素类药物以预防胰瘘的发生，但这一方法存在较大争议。年，NEJM发表了一项双盲随机对照试验结果，提示围手术期使用帕瑞肽可降低CR-POPF（9%比21%）［25］。年AnnSurg发表的另一项研究结果亦提示，帕瑞肽在不增加整体费用的情况下可降低CR-POPF的发生率［26］。但、年另两篇文章得到了不同结论，认为帕瑞肽并不能够降低胰瘘发生率［27,28］。一项纳入了13篇随机对照研究的Meta分析结果提示，胰腺术后预防性使用奥曲肽可有效降低总体POPF和总体并发症发生率，但无法减少CR-POPF的发生，不能降低患者的围手术期病死率［29］。以上结果以回顾性研究为主，多根据年ISGPF分级标准计算胰瘘发生率，存在标准不明确的情况。另外，以往的研究多未对纳入患者按照胰瘘风险进行分层，由于胰瘘发生率受众多因素影响，高危和低危患者混杂将导致结果偏倚。年ISGPS更新分级标准以来，胰瘘的定义更加明确，同时以FRS为代表的风险预测模型得到广泛应用，期待学者在新的条件下开展大样本随机对照研究，为使用生长抑素类药物预防胰瘘发生的可行性提供证据支持。（五）胰瘘的综合治疗胰瘘的综合治疗包括针对全身的支持治疗和针对胰瘘部位的局部治疗［30］。生化漏患者一般经充分引流可逐渐自愈，CR-POPF患者需要在充分引流的基础上增强营养、预防感染，同时可经验性使用生长抑素类药物。胰瘘引流量量大、感染症状重、保守治疗效果不佳的患者应尽早充分引流，遵循多阶梯的微创干预原则，合理升级治疗手段。对于出现引流不畅，伴随腹痛、发热、脓*症等表现，影像学检查结果提示腹腔积液或脓肿形成的患者，建议首选超声检查或介入引导下穿刺引流。对于血流动力学不稳定、怀疑腹腔出血的患者，在行CT血管造影检查明确动脉出血位置后，可采取血管栓塞或覆膜金属支架置入。若患者经保守和介入治疗失败，出现严重出血、严重感染、内脏穿孔等情况，需进行急诊手术探查，根据探查情况行清创、吻合口修补或补救性吻合，必要时可行全胰切除。四、机遇与挑战
随着国内外学者临床研究的深入，胰瘘的定义和分级得到了更新和优化，胰瘘的风险预测模型不断地完善。但目前对影响POPF发生的根本原因仍不清楚，手术方式和围手术期管理策略仍存在争议和分歧。未来还需要更多的前瞻性研究探索更加安全、有效、经济的胰瘘预测和干预方法。经全国继续医学教育委员会批准，本刊开设继教专栏，从第1期至第6期共刊发10篇继教文章，文后附5道选择题。读者阅读后可扫描标签