左石教授
左石朱海涛
通信作者：左石
本文来源?《中华消化外科杂志》年12月第18卷第12期-页作者单位医院肝胆外科，贵阳
摘要IgG4相关性胰腺炎即I型自身免疫性胰腺炎，是IgG4相关性疾病累及胰腺的表现。IgG4相关性胰腺炎常因其临床表现与胰腺癌相似而误诊，病理学及影像学检查是诊断该病的重要依据。目前，IgG4相关性胰腺炎治疗的主要手段为糖皮质激素，但在药物减量或撤药之后复发率高。笔者结合相关文献及临床经验，对IgG4相关性胰腺炎发病机制、临床表现、临床诊断、与胰腺癌的鉴别、临床治疗方面进行分析总结，认为对于其发病机制的进一步阐明及在此基础之上采取针对性的免疫疗法可能是改善其疗效的方向之一。关键词IgG4相关性胰腺炎；诊断；治疗
IgG4相关性疾病是一种涉及多个脏器的慢性炎症，其特征为被累及的脏器出现肿胀、血清IgG4水平升高、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润、病灶纤维化［1-4］。IgG4相关性疾病对糖皮质激素反应良好［5-7］。IgG4相关性疾病发病率低［8］。IgG4相关性疾病可累及甲状腺、肺、肝脏、肾脏、胰腺、胆管等脏器，胰腺是其通常累及的脏器之一［9-12］。
IgG4相关性胰腺炎是一种自身免疫性胰腺炎。根据国际共识诊断标准，自身免疫性胰腺炎可分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型自身免疫性胰腺炎即IgG4相关性胰腺炎是最常见的IgG4相关性疾病，占慢性胰腺炎的2%～11%［13-14］。据统计，日本自身免疫性胰腺炎的发病率为(1～4)/10万人［15］。80%以上的IgG4相关性胰腺炎患者为＞50岁的男性［8］。
1IgG4相关性胰腺炎发病机制IgG4相关性疾病的发病机制尚不清楚。现有研究结果显示：IgG4相关性疾病由免疫介导，但其靶向的自身抗原及效应细胞尚不清楚［16-17］。有研究结果显示：类似管道工等职业暴露于某些抗原可能导致IgG4相关性胰腺炎［8］。曾有研究对25例IgG4相关性胰腺炎、胆管炎患者进行调查，结果发现：其中88%的患者有≥1年的蓝领工人工作史［16］。人类免疫球蛋白IgG有IgG1～IgG44个亚型，正常情况下仅占血清IgG的3%～6%。IgG4并非自身抗体，而是抗炎抗体［18］。IgG4固定补体和结合Fc受体结合能力差，且能交换一对重链与轻链(Fab交换)，导致其抗原交联能力下降［19］。因此，IgG4的产生可能由抗炎反馈诱导，并不导致IgG4相关性疾病的组织破坏［20］。与其他自身免疫性疾病一样，免疫失调是IgG4相关疾病发生的重要机制［21］。调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)是维持机体免疫耐受的重要细胞之一，由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体免疫力，与很多自身免疫性疾病的发生相关。Tregs可分为天然产生的自然调节性T细胞(naturalregulatoryTcells，nTregs)和诱导产生的适应性调节性T细胞(inducedTregulatorycells，iTregs)。已有研究结果显示：nTregs可能参与IgG4相关性胰腺炎的发生，而炎症可能增加iTregs的数量［22］。IgG4相关性胰腺炎与Tregs浸润相关，在IgG4相关性胰腺炎及IgG4相关性硬化性胆管炎中存在CD4+CD25+Foxp3+Tregs浸润，而在原发性硬化性胆管炎中则很少发现CD4+CD25+Foxp3+Tregs浸润，产生IL-10的Tregs可能与促进IgG4的产生相关，而产生TGF-β的Tregs可能在纤维化中发挥作用［5,22-23］。调节性B细胞(regulatoryBcells，Bregs)是通过IL-10、IL-35、TGF-β产生免疫抑制作用的一类细胞。Bregs通过阻止致病性T细胞和其他促炎性淋巴细胞扩增,从而发挥抑制免疫病理损伤作用。有研究结果显示：CD19+CD24highCD38high的未成熟Bregs在IgG4相关性胰腺炎患者外周血中较胰腺癌患者及健康人群均显著增高，而另一产生免疫抑制因子IL-10的Bregs亚型——CD19+CD24highCD27+的Bregs(B10细胞)则在IgG4相关性胰腺炎患者外周血中较胰腺癌患者及健康人群减少［22］。有研究结果显示：CD19+CD24highCD27+的B10细胞可能参与IgG4相关性胰腺炎的发展［22,24］。2IgG4相关性胰腺炎临床表现IgG4相关性胰腺炎患者临床表现大多为部位模糊的腹上区疼痛、波动性梗阻性*疸、体质量减小、脂肪泻和胰腺肿块。IgG4相关性胰腺炎患者常合并IgG4相关性硬化性胆管炎、涎腺炎、肾脏浸润、肺部结节、间质性肺病或肺纤维化等胰外表现［25］。因此，IgG4相关性胰腺炎是IgG4相关性疾病中胰腺受累明显的一种类型。3IgG4相关性胰腺炎临床诊断IgG4相关性胰腺炎的诊断包括：(1)IgG4相关性胰腺炎患者常有梗阻性*疸、腹上区疼痛及胰腺体积增大，临床表现与胰腺癌相似，但多不伴胰管扩张及胰腺萎缩。(2)IgG4相关性胰腺炎患者血清中IgG及IgG4的滴度会升高。虽然血清中IgG4升高是相关性胰腺炎最好的单一标志物，仅据此还不能作出IgG4相关性胰腺炎的诊断［8,26］。但血清IgG4水平正常值上限的2倍与IgG4相关性疾病的复发及胰腺外分泌功能不足显著相关［27］。(3)血清淀粉酶和脂肪酶在自身免疫性胰腺炎时正常或轻度升高［28］。(4)ERCP检查可发现主胰管不规则狭窄［29］。(5)IgG4相关性胰腺炎还有胰外器官受累表现，其中最常合并的是IgG4相关性硬化性胆管炎。(6)组织学检查是诊断IgG4相关性胰腺炎的金标准。EUS下行细针穿刺活组织检查是最常用的组织学检查手段。IgG4相关性胰腺炎的组织学特征包括：(1)大量浆细胞(每高倍视野下10个IgG4+细胞和IgG4/IgG40%)和淋巴细胞浸润。(2)席纹状或漩涡状纤维化。(3)脉管周围淋巴细胞和浆细胞浸润常导致闭塞性静脉炎［8,30］。4IgG4相关性胰腺炎与胰腺癌的鉴别IgG4相关性胰腺炎常被误诊为胰腺癌，因为两者均可表现为梗阻性*疸及胰腺包块。通常，只有完全排除胰腺癌的诊断才考虑IgG4相关性胰腺炎。笔者治疗的IgG4相关性胰腺炎患者中，也不乏初诊诊断为胰腺癌。其中较典型的患者为1例70岁男性，因皮肤、巩膜*染1周余入院，TBil.72μmol/L，DBil.78μmol/L。腹上区CT检查提示胰腺增大，初诊不排除胰腺癌的诊断，进一步增强CT检查发现胰腺明显肿胀。IgG4相关性胰腺炎患者影像学检查可表现为胰腺增大，同时可能出现梗阻性*疸等症状，但IgG4相关性胰腺炎CT或MRI检查典型表现主要是弥漫性的胰腺增大且有延迟增强，一般无明显扩张的胰管，胰腺尾部可出现晕征(图1)［31］。而胰腺癌增强CT或MRI检查常表现为低密度包块，远端胰管扩张，伴或不伴有远端胰腺萎缩。该患者增强CT检查表现更符合IgG4相关性胰腺炎，且该患者血清IgG4明显升高，因此，诊断为IgG4相关性胰腺炎。笔者诊断与治疗的其他IgG4相关性胰腺炎患者均表现为胰腺增大，但并不合并胰管扩张，增强CT检查也均表现为延迟增强，与胰腺癌表现为低密度包块不同。笔者治疗的IgG4相关性胰腺炎患者经糖皮质激素治疗后均出现*疸逐渐减退。但影像学表现并不能绝对地将胰腺癌与IgG4相关性胰腺炎区分开，也有少数IgG4相关性胰腺炎患者影像学检查表现为胰腺低密度包块、胰管扩张及远端胰腺萎缩。此时，EUS下行细针穿刺获得组织学证据及诊断性应用糖皮质激素会成为诊断该疾病的选择之一。5IgG4相关性胰腺炎的治疗一旦确诊为IgG4相关性胰腺炎，如无禁忌，糖皮质激素为一线治疗手段。而对糖皮质激素反应良好也是IgG4相关性胰腺炎的一个标志。糖皮质激素治疗不仅能改善*疸等症状，还能降低血清IgG4水平。起始剂量为泼尼松30～40mg/d或0.6mg/(kg·d)，治疗2～4周后，如症状改善，可根据临床症状、实验室指标及影像学表现逐渐减少用药剂量，每1～2周减少5～10mg，直至2.5～5.0mg/d的维持剂量，一般维持治疗至少6个月。治疗期间需定期复查血清IgG4水平和影像学表现以指导治疗［32］。笔者上述诊断与治疗的患者在使用糖皮质激素治疗1个月后血清胆红素恢复正常，血清IgG4水平显著下降，胰腺肿胀也明显减轻(图2)。对于糖皮质激素使用有禁忌患者的治疗可应用利妥昔单克隆抗体，即使不使用糖皮质激素，利妥昔单克隆抗体对IgG4相关性疾病也有效［33-34］。利妥昔单克隆抗体是一种鼠抗人针对CD20+的特异性嵌合抗体。它能通过Fc受体介导的抗体依赖的细胞*性作用和补体依赖的细胞*性作用清除外周血中的CD20+天然和记忆性B细胞。有研究结果显示：利妥昔单克隆抗体治疗后可影响患者的Tregs［35］。利妥昔单克隆抗体治疗IgG4相关性胰腺炎的具体机制目前仍不清楚，但有研究发现其可能通过影响Tregs及Bregs发挥治疗作用［22］。虽然IgG4相关性胰腺炎对糖皮质激素治疗反应良好，但随着激素减量或停药，IgG4相关性胰腺炎的复发也是一个不可回避的问题。有研究结果显示：31%的IgG4相关性胰腺炎患者在激素减量或停药后出现疾病复发，而可预测疾病复发的因素目前尚不清楚，但合并IgG4相关性硬化性胆管炎者复发率更高［36］。低剂量糖皮质激素进行维持治疗(糖皮质激素5mg/d维持2～3年)可将自身免疫性胰腺炎复发率降低至30%，同时避免了糖皮质激素的*性作用［37］。尽管糖皮质激素作为IgG4相关性胰腺炎治疗的一线用药已被广泛接受，但复发患者的治疗却尚无金标准。国际共识推荐再使用糖皮质激素或对糖皮质激素进行加量，或使用非糖皮质激素类药物如免疫抑制剂或利妥昔单克隆抗体［20,38］。IgG4相关性胰腺炎是一种由免疫介导的疾病，但其具体免疫学机制尚不清楚。目前对于IgG4相关性胰腺炎的治疗方法还有所欠缺，所以导致糖皮质激素治疗后容易出现复发的现状。6结语
IgG4相关性胰腺炎是IgG4相关性疾病累及胰腺的表现，常合并IgG4相关性硬化性胆管炎等其他脏器受累。血清IgG4常在IgG4相关性胰腺炎时出现升高，但据此还不能作出IgG4相关性胰腺炎的诊断。IgG4相关性胰腺炎常由于其临床表现与胰腺癌相似而误诊，病理学及影像学检查是诊断IgG4相关性胰腺炎的重要诊断依据。目前，IgG4相关性胰腺炎治疗的主要手段为糖皮质激素，但在药物减量或撤药之后疾病复发率高。因此，IgG4相关性胰腺炎的治疗仍有待进一步完善。笔者认为：IgG4相关性胰腺炎为免疫失调所致，其具体发病机制尚不清楚，这也是造成目前以糖皮质激素为主的治疗方案对该疾病有效，却无法控制其较高复发率治疗现状的原因。因此，对于IgG4相关性胰腺炎发病机制的进一步阐明及在此基础之上采取针对性的免疫疗法可能是改善其疗效的方向之一。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献参考文献略
本文引用格式左石,朱海涛.IgG4相关性胰腺炎的诊断与治疗［J］.中华消化外科杂志,,18(12):-.DOI:10./cma.j.issn.-..12..
ZuoShi,ZhuHaitao.DiagnosisandtreatmentofIgG4-relatedpancreatitis［J］.ChinJDigSurg,,18(12):-.DOI:10./cma.j.issn.-..12..
(收稿日期：-10-19)
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