急性胰腺炎(AcutePancreatitis)出现局部和全身并发症。全身性损伤表现为器官衰竭的形式，约占所有急性胰腺炎病例的20％，定义为“严重急性胰腺炎”。器官衰竭通常在急性胰腺炎的早期发展，但由于感染胰腺坏死所致的脓*症。器官衰竭是急性胰腺炎预后的最重要决定因素。我们在这里回顾了急性胰腺炎的危险因素，病理生理，时机，对结局的影响以及器官衰竭的治疗方法的当前理解。当我们讨论严重系统性损伤的病理生理学时，基于支持它们在器官衰竭中的因果关系的证据，强调了严重性标志物和介质之间的区别。重点放在器官衰竭的临床相关终点和病理生理扰动的潜在机制上，这些机制提供了对潜在治疗靶标的见解。急性胰腺炎（急性胰腺炎）会导致严重的发病率和死亡率。轻度，中度或重度，取决于程度胰腺及其周围的局部损伤，更重要的是对远端器官的全身性损伤。轻度急性胰腺炎没有重大的局部或全身并发症。在大约20％的所有急性胰腺炎患者中看到的更严重的疾病形式与严重的局部并发症（坏死形式）有关，并且由于全身性炎症而导致全身性损伤。全身性炎症最初表现为全身性炎症反应综合征（SIRS）。患有持续性SIRS的患者容易出现全身性器官功能障碍和后来的器官衰竭（器官衰竭）。器官衰竭可能由于某种特定器官系统的参与而发展原发疾病过程或由于其他部位受伤/发炎引起的全身性影响。严重肺炎引起的急性呼吸衰竭是前者的一个例子，而急性胰腺炎引起的器官衰竭是后者的一个例子。在临床实践中，器官衰竭的最常见原因是脓*症。但是，非传染性病因也会导致器官衰竭的发展：急性胰腺炎和创伤是主要的例子。器官衰竭是重症急性胰腺炎的条件。根据经修订的急性胰腺炎严重程度的亚特兰大分类，通过持续存在器官衰竭来定义急性胰腺炎。器官衰竭在很大程度上控制着急性胰腺炎患者的结局和死亡率，因此了解其流行病学，危险因素，病理生理，潜在的介质，对结局的影响非常重要。
器官衰竭（organfailure）的定义，作为通用术语，可以定义为对维持生命至关重要的器官系统的严重功能损害。可以根据最能定义特定器官主要功能的参数（例如，用于肺功能或血清肌酐的动脉血氧分压）对器官功能障碍的严重程度进行量化用于肾功能）。对于急性胰腺炎，有3个器官系统被认为是最重要的（即，呼吸，肾脏和大血管），这是最常见的器官功能障碍，严重程度通过修改马歇尔在急性胰腺炎中评分，这比脓*症症中使用的顺序器官衰竭评估分数更可取。持续超过48小时任何2级或更高严重程度的器官功能障碍均被视为持续性器官衰竭，并定义为急性胰腺炎。48小时的瞬态器官衰竭被认为是中度急性胰腺炎。
急性胰腺炎中器官衰竭的普遍程度如何？在不同的研究中，发展为器官衰竭的急性胰腺炎患者的比例有所不同，并且主要取决于具体情况。来自人群的队列研究数据显示，患有器官衰竭的患者比例较低，医院的研究显示器官衰竭的发生频率更高。基于人群的研究表明，严重肥胖症患者中器官衰竭的比例在8％至20％之间。另一方面，医院的一系列患者中器官衰竭患者的比例可能高达40％。
器官衰竭的危险因素为什么有些患者会发展为器官衰竭，而另一些则没有。这是非常重要的问题。据报道，诸如年龄，合并症，肥胖，甘油三酯水平，病因，局部胰腺损伤程度和遗传易感性等宿主因素可预测急性胰腺炎患者器官衰竭的发生。年龄较大是发生器官衰竭的危险因素，且预后较差，这也可能是合并症。以查尔森合并症指数衡量的合并症可能因急性胰腺炎而恶化，并导致不良预后，但与另一器官功能障碍没有直接关系。肥胖是急性胰腺炎患者预后不良的预后标志。内脏肥胖是器官衰竭发生的诱因。脂质*性会导致多器官功能衰竭，并加剧肥胖症中的急性胰腺炎。胰腺周围内脏脂肪坏死已显示出可通过不饱和脂肪酸（UFA）使急性胰腺炎独立于胰腺坏死而恶化，从而导致器官衰竭。入院时甘油三酯水平与急性胰腺炎的严重程度相关，甚至发现轻度至中度高甘油三酯血症与持续性器官衰竭的发生有关。病因学尚未发现是器官衰竭的独立危险因素，尽管酒精诱发的急性胰腺炎患者可能有较高的器官衰竭发病风险。据报道，通过坏死程度和器官衰竭的发展来衡量局部胰腺损伤程度之间的关联，但尚无因果关系。导致胰腺坏死和全身性损伤表现为器官衰竭的局部组织损伤机制密切相关。从病理生理学的角度来看，问题是坏死的程度是否与器官衰竭的发生有因果关系，或者它们是否都预示着对急性胰腺损伤的严重反应的最终结果。坏死程度与器官衰竭之间的关联可能是双向的。可能存在一个复杂的炎症网络，其中（周围）胰腺坏死的程度会影响器官衰竭和器官衰竭的严重程度，从而加剧胰腺坏死的发展鉴于不同严重程度的急性胰腺炎患者的病因和表型明显相似，个体间炎症反应的差异可能解释了急性胰腺炎严重程度的差异。可以想象，高度可变的炎症反应可能与潜在的遗传易感性有关。但是，有关遗传多态性在确定急性胰腺炎严重性中的作用的数据很少且模棱两可。TNFa基因多态性与严重程度有关，但这一发现尚未在其他研究中得到验证。MCP-1基因多态性与以G等位基因为危险因素的严重急性胰腺炎风险增加相关，但数据不一致。一项研究表明，IL-6基因的遗传多态性可改变白介素IL-6的水平，但未发现与急性胰腺炎严重程度有关。
器官衰竭的临床决定因素/特征器官衰竭的各种特征会影响临床进程和结果。重要的决定因素如下：（1）根据修正的Marshall分数得出器官衰竭的等级，
(2)器官衰竭的特定类型（例如，呼吸/肾脏）（3）受影响的器官数量（即，单器官或多器官衰竭），以及（4）从急性胰腺炎发作开始的器官衰竭时机。器官衰竭的等级越高，对结果的影响越大。患有3或4级器官衰竭且需要器官协助（例如机械通气）的患者的预后较差。呼吸衰竭是最常见的器官衰竭。呼吸衰竭和肾衰竭对预后的影响非常相似，但心血管衰竭导致最差的预后。多器官功能衰竭的预后比单个器官衰竭更差。器官衰竭的发作时间对于器官衰竭的可能原因及其对生存的影响具有重要的含义。炎症是急性胰腺炎局部和全身水平的关键病理反应。器官衰竭可能在急性胰腺炎发作后的几天内早期发展，这被称为S急性胰腺炎早期且死亡率很高。这主要是由于无菌的炎症反应。由于脓*症，器官衰竭也可能在急性胰腺炎病程后期发展，正如我们接下来讨论的那样。
急性胰腺炎中的主要（早期）无菌和次要（晚期）脓*症尽管器官衰竭及其后果在急性胰腺炎中得到了公认，但对原发性器官衰竭的认识有限，其本身是由于胰腺炎（无菌炎症）而发展的，并可能在坏死之前/同时发生，而由于感染的胰腺坏死（感染的胰腺坏死）而继发于器官衰竭诱发败血症（图1).在急性胰腺炎过程中，坏死的（胰腺）胰腺组织的感染是恶性发展。感染的胰腺坏死是急性胰腺炎期间大部分晚期死亡的原因。尽管许多研究表明，急性胰腺炎患者早期和晚期器官衰竭发生了发展，但尚未很好地研究原发性器官衰竭和继发性器官衰竭对死亡率相对贡献。该治疗在很大程度上支持原发性器官衰竭，而控制败血症是继发性器官衰竭的目标。原发性器官衰竭预后较差，继发性器官衰竭预后较好。
器官衰竭的临床关联：我们可以预测器官衰竭吗？根据定义，持续性器官衰竭应持续48小时。因此，至少需要3天的时间来记录持久性。即使患者在疼痛发作后的一天之内发展为器官衰竭，也是如此。从分类和预后的角度来看，医院就诊的患者中持续性器官衰竭的发生。严重急性胰腺炎的预测主要基于多个临床评分，例如APACHEII（急性生理学和慢性健康评估II），这些评分是多因素的，使用起来有些繁琐。已开发出BISAP（急性胰腺炎严重程度的床旁指数）评分，并已进行了验证，可以预测严重急性胰腺炎的发展和预后。还使用了单一的预后指标。活性蛋白和IL6是敏感标记。持续性SIRS是预测器官衰竭发生的可靠临床指标。但是，尽管具有50％至95％的合理灵敏度，但SIRS的特异性较低，为75％，阳性预测值（PPV）为16％至56％。尽管几乎所有持续性器官衰竭患者均患有持续性SIRS，但绝大部分非严重性急性胰腺炎患者也可能具有持续性SIRS。PPV是测试变量的重要属性，因为低PPV可能导致初级/二级护理中心不必要和可避免的转诊，并增加了监测和住院的总体费用。最近，一项研究表明，入院时血清ILpg/mL与SIRS的联合使用对严重急性胰腺炎的发展具有更高的PPV（85％）和更高的特异性（95％）。
器官衰竭的临床轨迹：对结果的影响器官衰竭是急性胰腺炎患者死亡的主要原因。在一项针对例因急性胰腺炎死亡的人群研究中，急性胰腺炎发作与死亡之间的平均间隔为6天，从器官衰竭发作至死亡为3天。瞬时和持久器官衰竭的概念是在年推出。持续48小时的瞬态器官衰竭对结果也有负面影响。短暂性器官衰竭患者的死亡率为1.4％至10.0％，尽管死亡率为最有可能是由于其他促成因素，例如感染的胰腺坏死。持续性器官衰竭患者的总死亡率为40％（表2)。持续性器官衰竭的患者在头2周内有很高的早期死亡风险，尤其是那些发作较早的高度单发器官衰竭或多器官衰竭的患者，称为暴发性胰腺炎。即使在头两周后，由于器官衰竭引起的死亡率仍然很高。在前2周存活的持续性器官衰竭患者容易发生感染性坏死，这是晚期死亡的原因。在一项针对例患者的法国研究中，53例持续器官衰竭患者发展为感染的胰腺坏死，其中40例（75％）。在另一项研究中，有76％的持续性器官衰竭患者在存活的前2周后发展为感染的胰腺坏死。急性胰腺炎第一周的低血压是感染的胰腺坏死的独立危险因素。因早发器官衰竭和晚发器官衰竭（表2)。最近的两项研究已将注意力集中在器官衰竭发作的时机和急性胰腺炎的预后问题上。在对例患者的研究中，由于感染坏死的发展，早期发病的原发性器官衰竭导致15.8％的患者早期死亡，进一步的42.8％的晚期死亡率。在一项针对名患者的荷兰研究中，有名持续性器官衰竭患者的死亡率为38％。死亡率与持续性器官衰竭发作的时间无关。因持续性器官衰竭导致的死亡率在患儿出生后的第一周，1-2周，2-3周和3周内发展发病率分别为42％，46％，36％和29％。根据决定因素，器官衰竭和IPN患者的死亡率很高，称为“重症急性胰腺炎”，总之，对器官衰竭的早期全身性炎症反应的进展定义为严重急性胰腺炎，并与高死亡风险相关。在临床过程的后期，受感染坏死的发展加剧了初始损伤并恶化了结果。
急性胰腺炎系统性损伤的病理生理学到目前为止，急性胰腺炎的系统性损伤的病理生理学一直是个谜。最大的障碍是鉴定在胰腺中局部释放并引起全身性损伤的过程。更重要的是，如前所述，全身严重性可能先于局部严重性，而胰腺坏死的程度可能与全身性损伤无关。要注意的是，系统性受累及其严重程度均与急性胰腺炎的病因无关。图2总结了系统性损伤的潜在病理生理学。这是基于胰腺炎的文献，以及已经研究了各种药物引起全身性损伤的能力而与胰腺炎无关的文献。与人类疾病有关的终点总结见（图2）超过1项阳性研究表明该药物可以刺激终点，被认为是阳性。要注意的是，由单一试剂如轻油蛋白诱导的腺泡细胞损伤涉及许多平行的步骤，其本身不会引起全身性损伤。因此，其他重要因素在放大信号转为系统性有害信号方面的作用至关重要。导致胰腺炎恶化的这些因素的线索在于几篇报道，表明高甘油三酯血症性急性胰腺炎的严重程度高于通常报道的程度。这个可能与组成甘油三酸酯的脂肪酸有关。
标记物，炎性介质和系统性损伤终点之间的区别重要的是要了解系统性损伤的标记物，介体和终点之间的差异。全身性损伤的标志物，例如SIRS或血清细胞因子，与决定胰腺炎期间全身性损伤的严重程度的终点不同。临床或生化线索本身并不能描绘出终末器官损伤，但可能是其标志或介导者。与介体相反标记物，当用于生物体或被抑制时，不会影响全身性损伤的终点。然而，炎性介质其被中和或抑制时，全身性损伤将得到改善。如前所述急性胰腺炎期间全身性损伤终点是肾脏，呼吸道和心血管衰竭。
急性胰腺炎中的动物模型和系统性损伤尽管存在多种急性胰腺炎模型，但重要的是要认识到它们在测量系统性损伤方面的局限性。在特定的引发剂或病因（例如轻油蛋白）的背景下，大多数急性胰腺炎模型都特别强调局部胰腺损伤。近来，已经表明通过改变动物模型中急性胰腺炎的病程，诸如肥胖症的临床相关危险因素会导致全身性损伤。这些研究使用了与临床相关的终点，例如肾衰竭。因此，重要的是分析基本/动物模型中使用的终点是否等于人类疾病。例如，在动物模型中使用的肺损伤的一个常见终点是肺中髓样炎性细胞的积累，表现为肺髓过氧化物酶（MPO）活性的增加。由于肺部炎症可以起到保护作用，因此重要的是要认识到肺MPO的局限性是肺损伤的一个参数。比较相关的终点可能是肺微血管通透性，研究对象是静脉注射荧光标记的大分子（如白蛋白）渗入肺泡腔，通过脉搏血氧仪测定的氧饱和度或肺泡空间中的死细胞，与人类肺水肿或成人呼吸窘迫综合征有关。同样，动物模型中与肾衰竭有关的临床相关终点包括血清尿素氮的持续增加，例如持续的肾衰竭。尽管基本模型由于过程短，通常无法区分主要和次要器官衰竭，但我们涵盖了标记和潜在的介体（表3)不依赖于胰腺坏死的早期人类急性胰腺炎升高，在以下讨论中将其与感染相关的区别。
急性胰腺炎中系统性损伤的潜在介导物胰蛋白酶在啮齿动物和人类中胰蛋白酶在急性胰腺炎中无处不在，与胰腺炎的自消化假设关联的胰蛋白酶一直是降低胰腺炎严重程度的诱人靶标。胰蛋白酶早期作为全身性损伤的介质的作用的最直接证据来自静脉输注导致低血压，休克，凝血病，这与凝血级联反应是一系列蛋白水解步骤相一致的。为支持这一观察，入院时血纤维蛋白降解产物D-二聚体升高可预测器官衰竭的发生，其敏感性，特异性，PPV和阴性预测值分别为90％，89％，75％和96％。这种凝血级联是否在内脏静脉血栓形成中起作用（在没有坏死的情况下很少见，但在大约一半的胰腺坏死患者中发生），仍然未知。胰蛋白酶输注也会引起肺损伤，这取决于中性粒细胞。最近的研究已经确定了蛋白酶激活的受体2（PAR-2）在胰腺炎期间受胰蛋白酶调节。最直接的证据来自静脉注射PAR-2激动剂引起的低血压，可能是通过内皮细胞上的PAR-2受体引起的胰蛋白酶是否真的在临床胰腺炎的全身性损伤中起主要作用尚有争议，因为小分子胰蛋白酶抑制剂尚未显示出最终的益处与其他急性胰腺炎病因相比，由于胰蛋白酶原基因突变导致遗传性胰腺炎而导致其活化的遗传性胰腺炎患者在改善急性胰腺炎期间的全身性损伤方面很少见。通过循环使用抗蛋白酶例如α-2巨球蛋白，可以使其失活，以及胰蛋白酶自动失活的固有趋势。
中性粒细胞白细胞增多症（/mm3）是SIRS标准的一部分，并且是急性胰腺炎严重程度的早期预测指标。早期胰腺炎中的白细胞增多主要是中性粒细胞，并且一些研究表明，中性粒细胞的消耗减少了炎症细胞向肺部的浸润（例如，MPO减少）并改善了微血管渗透性。中性粒细胞向器官的浸润取决于内皮细胞表面上P-和E-选择蛋白介导的中性粒细胞对内皮的粘附。它们结合嗜中性粒细胞表面上的粘附分子，如L-选择蛋白和整联蛋白。啮齿动物血液中P-和Eselectin的水平升高，这些分别与急性胰腺炎和肺损伤的严重程度相关。有趣的是，实验性胰腺炎晚期胰蛋白酶的产生已被证明是中性粒细胞依赖性的，胰蛋白酶也可以刺激中性粒细胞分泌基质金属蛋白酶。基于这些观察，假设胰蛋白酶介导的肺损伤是中性粒细胞依赖性的。其他研究表明中性粒细胞浸润到肺部是由于化学反应类似于CXCL2和CXCL4，并且它们的中和作用，引起肺部炎症。但是，中性粒细胞也具有生理作用，并在肺中积累，例如通过增加KC/CXCL表达不会造成损害，但相反可以防止真菌和细菌感染。此外，嗜中性白血球减少症容易感染。因此，干扰中性粒细胞募集或耗竭，在急性胰腺炎期间可改善人类急性胰腺炎的全身性损伤。
中性粒细胞胞外陷阱中性粒细胞胞外捕获物（NETs）是包含中性粒细胞颗粒蛋白（例如，髓过氧化物酶，弹性蛋白酶）和染色质的网状结构。这些由嗜中性粒细胞释放，并在重症胰腺炎患者的血清中增加。此外，它们阻塞人急性胰腺炎中的胰管，并可能使胰腺炎永存。胰腺炎的NET形成是由蛋白精氨酸脱亚氨酶4催化的导致精氨酸残基的组蛋白修饰为瓜氨酸。这种修饰减弱了DNA与组蛋白的相互作用，并允许嗜中性粒细胞排出缩合的染色质。蛋白质精氨酸脱亚氨酶4抑制作用减少人类的NET形成和啮齿动物。抑制NET的形成是否会被证明对减轻胰腺炎的全身性损伤是否有益尚有待观察，更多的是，因为最近的研究还表明，NET的形成可以抑制人的活组织造成的胰腺坏死，因此可能起到保护作用。
损伤相关分子模式坏死过程中，死亡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP）与人类急性胰腺炎严重程度相关，根据动物研究，它们是全身性炎症的潜在介质。DAMP包括小分子，例如ATP，蛋白质（包括S蛋白），晚期糖基化终产物的可溶性受体和高迁移率族盒1（HMGB1），核成分（例如组蛋白，DNA，核小体）以及从中释放的分子细胞外基质，例如透明质酸。在荟萃分析中，血清HMGB1与人类急性胰腺炎严重程度显着相关。DAMPs可以通过激活DAMP来加剧炎症，如所示为晚期糖基化终产物和HMGB1的可溶性受体。DAMPs还可加重无菌性炎症反应通过破坏质膜障碍，并进一步增加DAMP的释放（例如HMGB1）。但是，尚需确认DAMPs能否单独诱导器官衰竭的临床相关终点或在诱导器官衰竭的胰腺炎模型中抑制其可避免这些终点。
炎性体炎性体在髓样细胞中表达，并与全身炎症有关，胰腺炎，炎症小体激活导致促IL1b的诱导，白细胞介素，HMGB-1，所有的与胰腺系统性损伤有关，炎症小体的活化被认为是各种受体的下游，其中一些可能与胰腺炎有关。其中包括核小体（即DNA-组蛋白复合物），双链DNA和激活AIM2（黑色素瘤2中不存在）的RAGE一些以及从中释放的细胞外ATP或NAD。损伤的腺泡细胞激活P2X7受体。此外，细胞表面模式识别受体，包括Toll样受体TLR4和TLR9，可能会被这些DAMPs激活。研究表明，干扰核小体以激活炎性小体或抑制RAGE信号传导可降低L-精氨酸和青霉素引起的胰腺炎的严重程度，包括肺部炎症。有趣的是，TLR9的拮抗作用减少了肺部炎症，但没有水肿。同样，尽管IL1b增强了肺部炎症，但并未引起肺损伤。此外，尽管IL18（与IL12联合使用）可诱发胰腺炎，这些药物诱发的胰腺炎的全身严重程度以及相关的死亡率在很大程度上取决于内脏脂肪的增加并将其脂解为脂肪酸。在缺乏控制胰腺炎中炎症小体活化的已知基因多态性的情况下，尚不清楚炎症小体活化如何不同地影响不同个体中胰腺炎的严重性。在没有广泛胰腺坏死的情况下发生的胰腺炎早期器官衰竭进一步突出了这一点，因此当坏死进展时，与稍后的急性胰腺炎相比，炎性小体活化剂（如双链DNA或核小体）的来源更少。需要进一步的研究来阐明炎症小体在胰腺炎期间全身性损伤中的作用。
脂肪因子和细胞因子先前的临床研究表明，严重的急性胰腺炎与血清脂蛋白（包括抵抗素和visfatin）的水平升高有关，和细胞因子包括IL6，IL1a,IL1b,白细胞介素8，MCP1,和肿瘤坏死因子（TNF）-a。血清细胞因子是严重程度分层标准的一部分。在一项包括位患者的前瞻性研究中，IL6是轻度和重度急性胰腺炎的最佳区分者之一。另一项研究表明，血液中IL6的水平与器官衰竭和死亡率相关。截止值为pg/mL，第3天，IL6预测器官衰竭和严重胰腺炎的敏感性和特异性分别为81.8％和77.7％。尽管其水平的升高与更严重的局部和全身并发症相关，但迄今为止尚缺乏支持它们作为胰腺炎中器官衰竭临床相关终点的潜在介质的证据。例如，尽管IL1b引起发烧和髓样浸润进入肺部，但它不会引起呼吸衰竭。由细胞因子（如IL8，CXCL1）介导的嗜中性粒细胞浸润已显示可预防肺部感染。同样，在人体内输注IL6可抑制内*素诱导的TNF-α升高，长期输注导致低铁血症和贫血，但不是全身性伤害。白介素6和TNF-α也已经显示出在急性胰腺炎中具有保护作用，并且这些或其他细胞因子均未显示出诱导器官衰竭。因此，仅针对这些细胞因子可能无法改善严重急性胰腺炎的预后。
凝血途径血管损伤是胰腺炎症和全身性损伤的组成部分。在急性胰腺炎中已证实内皮活化，损伤，血管通透性增加，凝血活化以及白细胞滚动，粘连和向胰腺组织的迁移增加。炎症过程和蛋白酶（如胰蛋白酶）可能会激活凝血系统，导致微血管血栓形成。这种凝血级联是否会导致全身性损伤尚不清楚。如前所述，大约一半的胰腺坏死患者可发生门静脉或脾静脉血栓形成。同样，尽管在动物模型中已显示抗凝血酶III和肝素均能降低急性胰腺炎的严重程度，但其对全身严重程度的临床意义尚不清楚。
脂质调节血小板激活因子（PAF）。除胰蛋白酶外，PAF已广泛靶向胰腺炎。PAF是由髓样细胞，血小板和内皮细胞产生的磷脂（乙酰基-甘油基-醚-磷酸胆碱）。PAFs动脉内输送到胰腺会导致急性胰腺炎。炎症中的PAF产生是由磷脂酶A2介导的，并被PAF乙酰水解酶降解。其受体是G蛋白受体。PAF具有广泛的作用，包括增加血管通透性，恶化炎症和引发细胞死亡。在严重的胆源性胰腺炎中其水平升高，被认为可以介导休克和急性肺损伤，并在多种模型中显示出拮抗作用，包括胆汁，胆碱缺乏的乙硫氨酸补充饮食，大鼠出现青霉素性模型，大鼠出现严重的胆源性胰腺炎。尽管使用PAF拮抗剂Lexipafant的初步临床试验是有希望的，尽管减少了局部并发症和败血症，但大型的确定性临床试验并未显示出器官衰竭或死亡率的改善。这是由于针对PAF的限制还是较高纳入患者的早期器官衰竭患病率仍有待研究。
脂肪酸（UFA）胰腺的位置靠近人类的内脏脂肪。一些研究报告说，严重胰腺炎的风险与内脏脂肪的增加有关，占体重的1％至10％。这种脂肪由脂肪细胞组成，主要是甘油三酯（80％）。这种甘油三酸酯主要由UFA组成，共价连接到甘油主链，当不受调节的脂肪分解释放的脂质会影响急性胰腺炎的严重程度。有趣的是，在过去的几十年中，脂肪细胞甘油三酸酯已富含UFA（如亚油酸），这反映了重度急性胰腺炎患者坏死切除术样本中15％至25％的亚油酸成分。先前的研究表明，胰腺脂肪酶存在于脂肪细胞中，在急性胰腺炎期间受损。这会导致一种称为脂肪坏死的形态，从而加剧胰腺实质坏死，但也可以独立发生。这种脂解性脂肪酸的产生可以增加胰腺炎期间的全身性损伤，同时增加血清UFA（例如亚油酸和花生四烯酸）的水平，像内脏脂肪不饱和这些UFA过量释放时，会抑制线粒体复合体I和V，并增加肺中的凋亡细胞（类似于急性呼吸窘迫综合征患者），提高血清尿素氮由于肾小管损伤，导致死亡。有趣的是，在这种脂肪酸*性期间，可以诱导血清TNF-a，IL1b，MCP-1和IL18升高，这可能是由于DAMPs的广泛释放所致。重要的是，抑制这种过度脂解可导致预防系统性损伤，高细胞血症和死亡率。尽管脂肪酶抑制作用是否能减轻人急性胰腺炎的全身性损伤尚待观察，但令人鼓舞的是，环氧合酶抑制剂吲哚美辛（已知会影响UFA产品的代谢）可能会降低中重度急性胰腺炎的进展。
肠在全身性损伤中的作用由于小肠和结肠与胰腺的距离非常近，因此它们可能会导致细菌易位和感染坏死，进而导致全身性炎症的病理生理。胃肠道的肠系膜淋巴液可能起另一个作用。在一项实验研究中，静脉注射肠缺血大鼠的肠系膜淋巴液可加重胰腺微循环障碍，并加剧受体大鼠胰腺炎的严重性。同样，深刻的血管和凝血变化也会导致胰腺缺血和肠子。较低的胃液pH值与急性胰腺炎的较高死亡率相关，也支持内脏缺血的假说。另外，缺血-再灌注可引起氧化应激。这种扰动的主要作用是肠道屏障功能障碍，肠通透性增加，在人类研究的支持下，包括对18项研究表明，肠道屏障功能障碍的合并患病率为59％。然而，平行的临床观察质疑肠道是主导者。其中包括脓*症患病率很低的严重溃疡性结肠炎患者尽管严重的结肠溃疡长期暴露于粪便中。同样，尽管患有克罗恩病的患者确实会出现腹部脓肿，但败血症的发生率仍然很少。易位假说是发展感染性坏死的唯一原因，这一事实进一步受到挑战，因为牙科后细菌易位很普遍和内窥镜程序，但只是暂时的。因此，细菌的易位是否是（周围）胰腺坏死组织和集合感染的唯一原因，随后的脓*症尚待确定。
系统性扰动引起的器官功能障碍的机制：脓*症诱发的器官衰竭的经验教训线粒体处于组织灌注不足引起的细胞扰动的中心，这可能是血容量不足，低血压和微血管血栓引起的细胞缺氧所致。因为线粒体能量的产生是氧依赖的，他们产生ATP的能力是在这种状态下严重受损，并可能导致细胞功能障碍。器官衰竭可能主要是由于线粒体功能障碍而不是细胞死亡。以下观察结果支持该假设：（1）细胞在器官衰竭的事后检查中，伤害和死亡极少，（2）一旦潜在的病理生理扰动，器官的功能恢复就会迅速（3）这类患者的线粒体结构和功能发生了变化。这些从预后的角度来看，观察是重要的。
器官衰竭的治疗器官衰竭的治疗在很大程度上是支持性治疗。预计患有严重急性胰腺炎的患者应转诊至具有重症监护病房（ICU）设施的三级护理中心。器官衰竭患者必须在ICU中进行管理，并且通常需要器官支持，例如透析，机械通气和升压药。液体和电解质的平衡在疾病开始时至关重要。事实表明，林格氏乳酸菌在减轻全身性炎症方面比生理盐水更好。最佳的输液量仍然是一个挑战。水合不足和过度水合都可能有害。一项随机试验显示，在接受积极液体治疗的患者中器官衰竭恶化。相反，由于体液不足的校正不足引起的相对血容量不足会导致坏死的风险增加。最近的一项试验表明，在轻度急性胰腺炎中积极输液有益，但结果无法外推至患有严重急性胰腺炎的患者，因为导致器官衰竭的全身性事件发展迅速，并且过度的液体疗法可能会加重临床呼吸和肾功能衰竭患者的病情。要考虑的重要点之一是，系统性损伤患者的正常体内平衡机制由于异常（例如血管通透性增加）而受到干扰，因此与轻度急性胰腺炎患者不同，处理输注多余液体的能力受到损害。肠内营养应尽快建立，并已证明可减少住院时间，并可能减少感染坏死的风险。由重症监护专家，肠胃病学家，介入放射学家和外科医生组成的多学科团队共同制定治疗方案。
器官衰竭的特定疗法由于全身性损伤是对局部损伤作出反应的全身炎症反应失调和不成比例的结果，因此尝试了针对假定的关键途径的特异性治疗。如前所述，PAF拮抗剂Lexipafant在随机对照中失败，这项研究（RCT）涉及名预测严重急性胰腺炎且急性胰腺炎ACHEII得分6的患者。但是，该治疗未能提供任何治疗益处，主要是因为以下意外发现无效了主要假设：44％的患者在入院时有器官衰竭，只有14％患者出现了新的器官衰竭。
静脉抗氧化剂主要终点是43名患者的RCT失败器官衰竭，在抗氧化剂和安慰剂中分别占32％和17％，TNF-α已被认为是介导全身性炎症的重要细胞因子。在一项涉及28名预计患有严重急性胰腺炎的患者的概念验证研究中，口服TNF-a拮抗剂Pentoxifylline导致了减少ICU入院次数，缩短住院时间。更大的试用正在进行中。英夫利昔单抗（一种TNF-a拮抗剂）正在RCT中进行测试，涉及所有严重程度的急性胰腺炎患者未满足的需求和未来研究的潜在领域器官衰竭仍然是管理重症急性胰腺炎患者的众所周知的致命弱点。没有可用于治疗或预防器官衰竭发生的特定疗法。抗细胞因子疗法在炎性肠病，牛皮癣和类风湿关节炎等慢性疾病中的成功应用可能无法转换为急性胰腺炎。未来的方法包括靶向中间信号传导，例如使用ORAI1抑制剂增加胞质钙。这种方法的优势在人类急性胰腺炎中仍有待观察，因为ORAI1也参与先天免疫。同样，核因子-kB已显示在急性胰腺炎中起关键作用。胰腺特异的截短其反式激活单位（RelA/p65）使胰腺损伤和肺部炎症恶化。因此了解临床批准的药物（例如Bortezomib）是否重要干扰核因子-kB信号的影响人类急性胰腺炎的过程。其他一些令人兴奋的潜在目标包括UFA，脂肪酶，DAMP，炎症小体和犬尿氨酸，这些仍需在人体研究中进行研究。
Figure1.AconceptualmodelofearlysterileinjuryandinflflammationduetoDAMPs/UFAs,andlatesecondarysepticinflflammationduetopathogen-associatedmolecularpatterns(PAMPs)thatmayleadtoOFinAP.
Figure2.PathophysiologyofsystemicinjuryinAP.TheupperpartofthefifiguredescribestheinitiationofacinarinjurybyanAPetiologylikehigh-doseCCK([CCK)duringcaeruleinpancreatitis.Theintra-acinarsignalingeventsincludetheincreaseincytosoliccalcium(Ca2t),whichhasaroleinmitochondrialdepolarization(Membranedepolarization)andcytochromeCleakage,alongwithactivatingnuclearfactor-kBviadissociationandproteasomaldegradationofIkB,nucleartranslocationofp65.Thisupregulatesinflflammatorymediatorsynthesis,whichincludecytokinesandchemokines,andthusleadstoneutrophilinfifiltrationintothepancreas.Thetrypsingeneratedduetoimpairedautophagyinvolvinglysosomes(L)andzymogengranules(ZG)andincreasedoxidizedglutathione(GSSG)(fromitsreducedform[GSH],duetoreactiveoxygenspecies[ROS]),alongwithconcurrentdeleteriousmechanisms,causeacinarinjury.Theseothermechanismsincludethelossofapicalmicrovilli,inhibitionofapicalsecretion,thereorganizationofF-actin,basolateralblebbing,releaseofDAMPsthatcanactivatetheinflflammasome,andleakageofexocrineenzymessuchaslipase,trypsin.TheDAMPScanworsenlocalinjury,andmayalsocontributetosystemicinjury.Similarly,cytokinescancausetheleukocytosisassociatedwithSIRS,whichcanenterthesystemiccirculationandareapartofsystemicinjury.Thelowerpartofthefifiguredescribesthetypesofsystemicinjurythatmayoccurduetothese,alongwiththeunderlyingmechanisms.Themechanismsincludeunregulatedhydrolysisofadipocytetriglyceridebypancreaticlipase,resultinginfatnecrosis,whichgeneratesUFAs,thatinhibitmitochondrial