炎症性肠病的肠外表现：当前的概念、治疗和对疾病管理的影响
ExtraintestinalManifestationsofInflammatoryBowelDisease:CurrentConcepts,Treatment,andImplicationsforDiseaseManagement
Gastroenterology
PMID:[IF=22.68]
炎症性肠病（IBD）不仅影响胃肠道（GI），还影响身体其他器官。胃肠道以外的器官受累通常被称为IBD的肠外表现（EIMs）。EIMs的发生频率因受累器官而异，可发生在IBD诊断前或诊断后。
它们可以显著影响IBD患者的生活质量（QoL），有时甚至比肠道症状的影响更大。在治疗IBD的同时需考虑EIMs的治疗，EIMs可能与IBD活动时同时出现，或者独立于IBD活动。
应注意EIMs与IBD的肠外并发症的区别。肠外并发症是肠道炎症的直接或间接结果。EIMs可被定义为“位于肠外IBD的炎症病变，其发病取决于肠道免疫反应的延伸/转移，或是由IBD延续的独立炎症事件，或与IBD有共同的环境或遗传易感性”。
EIMs最常涉及肌肉骨骼系统、皮肤、肝胆和眼睛（表1）。然而，几乎任何器官都可以受到影响。有些器官的临床表现可能不明显，如急性或慢性胰腺炎。然而，无症状的外分泌功能不全、胰腺导管异常和高淀粉酶血症见于高达18%的IBD患者。在UC患者中，即使在结直肠切除术后，肺炎或原发性硬化性胆管炎（PSC）可能仍持续存在。
IBD的EIMs对临床医生是一个挑战。多学科综合管理可以改善结局和生活质量。
表1炎症性肠病的肠外表现
EIMs的患病率和发病率取决于EIMs类型。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）EIM工作组提出了更严格的EIMs定义“IBD肠道外的炎症性病变，其发病机制取决于肠道免疫反应的延伸/转移，或是由IBD延续的独立炎症事件，或与IBD有共同的环境或遗传易感性”。
鉴于定义的可变性，EIMs被报道的患病率范围从6%到47%。且患者患有一种以上的EIM，使得对患病率的评估更加复杂。一项大型瑞士IBD队列研究发现，高达25%的受肠外症状影响的IBD患者有一种以上肠外症状(高达5种)。在这个队列中，29%的IBD患者被诊断为EIM（63%的患者有1种，26%有2种，5%有3种，2%有4种，3%有5种）（图1）。
图1瑞士队列IBD患者的肠外表现个数及比例
EIMs在早发型IBD和年轻患者中更常见，但是研究结果并不一致。有报告，68%的儿童IBD患者有EIMs，但是瑞士IBD队列研究发现儿童IBDEIMs患病率为16.7%。有研究报告50%的UC患者和80%的CD患者有EIMs。相比之下，通过对EIMs的严格定义并对名儿童CD和名儿童UC进行分析，仅发现CD患者口腔炎以及UC患者PSC和强直性脊柱炎（AS）的发病率较高。此外，口腔肉芽肿病主要见于CD男性儿童或青少年。
遗传因素，环境因素，免疫系统和微生物群可能共同发挥作用。?遗传因素
关联研究表明遗传因素对EIMs发病有影响。研究表明，70%的亲子代和84%的兄弟姐妹的EIMs一致。此外，EIMs和IBD的遗传风险位点之间有明显重叠。
CD中发现的第一个风险变异，NOD2/CARD15，也与骶髂关节炎和葡萄膜炎有关。坏疽性脓皮肤病与IBD位点如IL8RA、PRDM1、USP15和TIMP3有关。结节性红斑与IBD位点如PTGER4、ITGAL、SOCS5、CD、ITGB3以及rs（4q26）有关。PSC患者中也发现了IBD遗传风险变异，包括UBASH3A、BCL2L11、FOXO1、IRF8以及SOCS1、JAK2、STAT3和TYK2。IL23R的ArgGln变异被发现使CD风险降低3倍，同样的多态性也被证明对AS有保护作用（图2）。
图2IBD和肠外表现共同的遗传风险变异
在最近的一项对于儿童IBD的研究中，发现单基因IBD患者EIMs的OR为15.36（P.），对应CD和UC患者的患病率为76%和42%，进一步支持遗传因素对EIMs的作用。因此建议对同时存在EIMs的早发IBD患者进行全基因组测序筛查。
肌肉骨骼EIMs与CD患者的HLA-A2、HLA-DR1和HLA-DQw5等位基因有关，与UC患者的DRB1*、B27和B58等位基因有关。高达60%的AS患者有无症状的肠道炎症，其中25%可能随着时间的推移发展为IBD。无菌的HLAB27转基因大鼠不发生肠道或关节炎症，提示细菌暴露是遗传易感性IBD患者发生脊柱关节炎的先决条件。
?环境因素
与不吸烟的CD患者相比，吸烟CD患者更有可能出现EIMs。研究发现，吸烟能增加10%皮肤关节EIMs。吸烟越多，患病率越高。
吸烟被认为是导致CD和加重CD病情的重要环境因素，但却是UC的保护因素。
?免疫系统
有假设认为EIMs可能是由抗原特异性免疫反应在非肠道部位对肠道抗原的交叉反应而产生。已有报道称，肠道细菌和宿主MHC分子之间有共同的肽序列，但尚不明确，且与人类EIMs相关的潜在T细胞克隆的抗原特异性还没有确定。炎性T细胞通过α4β7整合素（各个治疗性抗体的靶点，如维多珠单抗）与粘膜地址素细胞粘附分子1（MAdCAM-1）的相互作用被招募到肠壁。也有报道称MAdCAM-1在肝脏中存在异位表达，但在其他受EIMs影响的器官中并非如此。
?微生物群的作用
肠道微生物群抗原和受EIMs影响的器官细胞上存在的非微生物表位之间的分子相似性被认为是T细胞克隆的交叉反应的潜在原因，但尚不明确。
由于肠道屏障的渗漏，微生物成分从肠道转移到肠道外，可能引起全身炎症反应。
同时，菌群失调也可能导致肠道免疫细胞的激活，最终迁移到其他器官。初步证据表明，在IBD和关节炎患者中，梭菌科丰度增加，但这种关联相对较弱。此外，有研究发现脊柱关节炎患者的粪便微生物多样性降低，但这些患者并没有患IBD。
图3炎症性肠病的肠外表现
1.肌肉骨骼的EIMs
肌肉骨骼的EIMs是IBD中最常见的，影响到高达46%的IBD患者。据报道，IBD的肌肉骨骼EIMs的患病率从6%到46%不等，取决于不同的诊断标准和地理差异。
从风湿病学的角度来看，IBD肌肉骨骼EIMs属于脊柱关节炎(SpA)家族：除了IBD相关的关节炎，还包括银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎（AS）、早期类风湿关节炎(ERA)，反应性关节炎和特发性急性前葡萄膜炎(表2)。
表2IBD相关关节炎的分类
IBD关节炎可影响外周骨和中轴骨。目前还没有可靠的实验室检查可以作为IBD相关关节炎的诊断指标。血沉正常不能排除活动性疾病，升高也不能确诊，血清学诊断试验（类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体）一般为阴性，但阳性结果不能排除这些诊断。
IBD相关的外周型关节炎包括两种主要形式。1型关节病是典型的形式，特点是影响少于5个关节的不对称性关节炎，主要涉及大关节，常与活动性IBD有关。2型关节病的特点是多关节对称性受累（5个或更多），在很大程度上与IBD活动无关。
IBD相关的骶髂关节炎通常是双侧的，无症状的骶髂关节炎见于多达50%的CD患者的影像学检查。因此，对于有IBD症状的患者，应考虑进行骨盆前后位摄片，以评估是否患有骶髂关节炎。
?IBD相关关节炎的治疗
IBD患者肠道炎症的管理是一个重要治疗目标，然而，在大多数患者中，尽管肠道炎症有所改善，关节疾病仍然存在。因此，需要首选对两种疾病都有潜在疗效的方法。
非甾体抗炎药（NSAIDs）
对大多数SpA患者有效，但在IBD中有争议。因为NSAIDs被认为与肠道溃疡以及IBD的活动有关。COX-2抑制剂已被证明能够安全地用于UC患者的静止期疾病，因此，短期使用能缓解症状，但要注意同时监测肠道炎症（表3）。
皮质类固醇
可能对周围关节炎有效，但由于长期使用类固醇有副作用，如骨质疏松症和骨折，因此长期使用类固醇治疗关节炎应受到限制。局部类固醇注射可能有效，通常在单/少关节炎耐受性良好。
磺胺吡啶
对改善SpA患者的外周型关节炎有效，但对轴性关节炎没有疗效（表3）。磺胺吡啶是UC和外周关节炎患者的一种低成本治疗选择。其他一些DMARDs包括硫嘌呤类药物对关节症状无效。来氟米特对外周型关节炎有一定疗效，但对轴性关节炎无效。
甲氨蝶呤
是用于治疗CD合并外周型关节炎的有效方法，尽管缺乏明确的数据支持，但是需要密切监测肝脏*性和致畸风险。如果治疗持续12周仍无效，应考虑调整治疗方案，如增加抗TNF治疗。
单抗
英夫利西单抗和阿达木单抗对IBD-关节病是有效的。
依那西普
对肠道炎症疗效不佳，应避免在IBD患者中使用依那西普。
表3IBD外周型和轴性关节炎的治疗
?其他治疗注意事项
乌司奴单抗（Ustekinumab）是一种抗IL-12和IL-23的单克隆抗体，被批准用于治疗中度至重度活动性CD和UC。在最近的一项系统综述中，有证据表明Ustekinumab可能对IBD相关的外周型关节炎（以及皮肤EIM）有效，但对轴性SpA无效。
托法替尼（Tofacitinib）是一种口服小分子药物，主要抑制JAK1和JAK3，已被批准用于治疗中度至重度活动性UC以及类风湿关节炎和SpA。非洛替尼（Filgotinib）是一种选择性JAK1抑制剂，对CD患者有效。乌帕替尼（Upadacitinib）也是一种选择性的JAK1抑制剂，已经在美国被批准用于治疗中度至重度类风湿关节炎，并且对CD和UC中都有疗效。
苏金单抗（Secukinumab）是一种针对IL-17的单克隆抗体，对AS有效，但对CD患者无效，在这些病例中有新发IBD或现有IBD的恶化。因此，目前不推荐在IBD患者中使用。
?手术
在UC中，手术切除结肠病变部分或全直肠切除，通常能缓解外周型关节炎，但对轴性关节炎没有影响。在CD中，虽然结肠病变可能会增加外周型关节炎，但手术切除病变部分似乎并不影响病程。
2.皮肤EIMs
据报道，5-15%的IBD患者有皮肤EIMs。结节性红斑（EN）和坏疽性脓皮病(PG)是IBD患者最常见的皮肤EIMs。
?结节性红斑
CD患者EN的患病率为5-15%，UC患者为2-10%。在瑞士IBD队列研究中，6.8%的非活动性CD和2.4%的活动性CD有EN，这与经常描述的EN与活动性CD有关的说法相反。2%的非活动性UC和4.7%的活动性UC有EN。
?坏疽性脓皮病
在一项系统回顾中，IBD患者中PG的患病率为0.4%-2.6%。PG主要发生在腿部，但也可能发生在头部和颈部（4-8%）和躯干（4-5%）。PG较少见，但通常很严重，甚至使人衰弱，女性比男性更易受影响。在瑞士IBD队列研究中，在1.4%的非活动性CD和2.4%的活动性CD中观察到PG，1.5%的非活动性UC和3%的活动性UC报告了PG。50%的PG患者有潜在的炎症性肠病，有严重疾病和结肠受累的病人更容易发生PG，口周PG偶见。
?Sweet综合征
Sweet综合征，也称为急性发热性嗜中性皮病，是IBD患者中罕见的皮肤EIM，与恶性肿瘤、感染和较少见的IBD有关。Sweet综合征通常与肠道疾病活动相似，因此白细胞增多是由皮肤EIM引起还是由IBD引起尚不清楚。Sweet综合征也被报告为咪唑硫嘌呤等药物的副作用。Sweet综合征报道出现在IBD之前(20%)，同时(28%)，或之后(52%)。
建议治疗包括使用局部或全身皮质类固醇和免疫调节剂，并对肠道炎症进行充分治疗，因为它经常与肠道疾病活动同时出现。
?转移性CD
转移性CD的组织学表现为肉芽肿，可在皮肤的任何地方出现。转移性CD通常不与肠道疾病活动同时出现。
治疗包括局部或全身皮质类固醇、免疫调节剂和抗肿瘤坏死因子药物，但是目前证据主要基于病例报告。
3.口腔EIMs
口腔病变是否是IBD的EIM或只是该病在胃肠道的一部分的表现是有争议的。IBD患者不仅能患口腔炎，还能患牙周炎。口腔病变的患病率为5-50%，在儿童患者中，患病率为7%至23%。在一项由牙医评估的大型队列研究中，CD患者的患病率为10%，而UC患者的患病率仅为4%。
可以用局部类固醇和麻醉剂治疗，或进行全身治疗(如皮质类固醇和抗肿瘤坏死因子抗体)。
4.眼部EIMs
近2-7%的IBD患者有眼部表现。表层巩膜炎、巩膜炎和前葡萄膜炎是IBD最常见的眼部EIMs。不常见的是视网膜血管炎、乳头炎、角膜浸润、肌炎等。与UC相比，CD眼部EIMs的风险更高，眼部EIMs常与皮肤和关节EIMs相关。
?表层巩膜炎和巩膜炎
表层巩膜炎是覆盖巩膜的组织——巩膜外膜的炎症。这是最常见的眼部症状，与活动性IBD有关，可通过治疗潜在疾病得到改善。巩膜炎比表层巩膜炎少见，其发生率不到1%。
充分治疗肠道炎症是关键。外用非甾体抗炎药似乎无效，而外用皮质类固醇可迅速改善，但可能有副作用，如升高眼压和白内障，特别是长期使用。由于非甾体抗炎药在IBD患者中是相对禁忌，因此首选COX2抑制剂。
?葡萄膜炎
IBD患者主要表现为前葡萄膜炎。与表层巩膜炎和巩膜炎相比，它与肠道炎症的相关性较小。葡萄膜炎与CD活动度相关，但与UC活动度无关。在瑞士IBD队列研究中，非活动性CD患者中有5.2%出现葡萄膜炎，而活动CD患者中有12.2%出现葡萄膜炎。相比之下，3.5%的非活动性UC患者和4.1%的活动性UC患者出现葡萄膜炎。
IBD患者的葡萄膜炎可以先用皮质类固醇滴眼液治疗，如果不成功，可以使用全身类固醇、免疫抑制或抗肿瘤坏死因子药物治疗。
5.肝胆相关的EIMs
原发性硬化性胆管炎(PSC)是IBD患者中最重要的肝胆EIM。在60-80%的PSC患者中，潜在IBD可被诊断。在UC患者中PSC的患病率高达5%，而CD患者PSC的发生率较低。与儿童患者相比，PSC在成人IBD患者中更常见。UC患者发生PSC的危险因素有男性、全结肠炎、不吸烟和阑尾切除术史。临床升高的碱性磷酸酶或γ-谷氨酰基转移酶(GGT)血清水平应进一步评估。在IBD患者中，PSC增加10倍患结肠直肠癌风险。
IBD合并PSC患者的治疗选择有限，尽管PSC患者经常使用熊去氧胆酸治疗，但荟萃分析并未显示对生存或其他终点(如肝硬化或恶性肿瘤)有显著益处。治疗IBD患者的肠道炎症也不会改变PSC的病程，在因UC而接受结肠切除术的患者中，PSC可能会出现恶化。而在因IBD相关的PSC而接受肝移植的患者中，结肠炎症常变得更加严重。
?肝炎
除PSC外，肝脏EIMs还包括自身免疫性肝炎(AIH)、IgG4相关性胆管炎和肉芽肿性肝炎。此外，还有多种影响肝脏并导致肝炎的IBD治疗方法。此外，免疫抑制可能导致肝炎病*的再激活。
6.血管EIM
?动脉EIM
动脉EIM是血管EIM作为全身炎症和内皮功能障碍的结果。在13项单中心研究和2项多中心纵向研究中，主动脉僵硬被视为心血管(CV)疾病的独立危险因素。与此相一致的是，IBD患者发生急性心肌梗死和心力衰竭的风险增加，脑血管疾病的风险也增加。
?静脉血栓栓塞
IBD患者发生静脉血栓栓塞事件(VTE)的风险增加，包括深静脉血栓形成(DVT)、内脏静脉血栓栓塞和肺栓塞。病理生理机制尚不清楚，内皮功能障碍、血小板活化及受损纤维蛋白溶解可能是潜在原因。VTE并发症的风险随着炎症的严重而增加。
7.罕见EIM
?急性特发性胰腺炎
一种少见的EIM，主要见于CD患者。据报道，儿童中患病率为2.2%，须与硫唑嘌呤或5-ASA引起的胰腺炎区分开。自身免疫性胰腺炎(AIP)常见于IBD，二型AIP在IBD患者中比在一般人群中更常见。有趣的是，抗外分泌胰腺组织的抗体在15-40%的CD中存在，但在UC患者中不存在。17%的CD患者和9%的UC患者血液淀粉酶水平升高，9%的CD患者和7%的UC患者脂肪酶升高。高水平的血清胰酶可能与广泛和严重的活动性的结肠疾病有关。
?肺炎
支气管肺炎虽少见，但越来越被重视。除气道病变外，间质性肺病(ILD)和肉芽肿性肺病也被描述为IBD的EIMs。ILD似乎主要与UC相关，而肉芽肿性肺疾病与CD相关，一些UC患者甚至在结肠切除术后也能发生支气管肺炎(图4)。
其他罕见的EIMs包括肾小球肾炎，淀粉样变，肾结石，心包炎，心肌炎。
此外，EIMs需要与药物副作用鉴别：如5-ASA硫唑嘌呤治疗引起的胰腺炎，抗TNF治疗引起的皮肤损伤。
图4罕见的IBD合并的肠外表现
8.全身症状
疲劳和疼痛在IBD患者中非常常见。
在疾病发作期间，50%-70%IBD患者有疼痛发作。这可能与关节炎或EN等EIMs有关，也可单独解释为EIM。IBD患者疼痛患病率为71-89%。CD和UC患者疼痛患病率无明显差异。大多数患者(高达60%)报告腹痛，其次是背痛(38%)、膝关节疼痛(29%)和髋关节疼痛(26%)。
治疗上，在将疼痛解释为EIM之前，需要排除其他疼痛原因，如肠道狭窄、瘘管、脓肿或关节炎症。
大多数IBD患者有疲劳，特别是在疾病活动期间，但在缓解期也有。据报道，50%的患者在临床缓解期和80%在疾病活动期报道了疲劳。疲劳的病理生理学尚不清楚。可能与循环中IL-6水平下降有关，IL-6水平通常与疲劳评分的改善有关。
对于疲劳来说，多学科团队的治疗可能有益，包括物理疗法，疼痛药物和精神病学，认知行为治疗。
IBD患者的EIMs增加了疾病负担。为了充分治疗EIMs并改善患者的生活质量，多学科综合治疗管理是必须的。在缺乏针对EIMs的特异性治疗生物标志物的情况下，考虑与IBD患者同时存在的肠外表现可能有助于治疗的选择和决策。
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