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遗传性胰腺炎（hereditarypancreatitis，HP）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。HP患者一般具有胰腺炎的临床症状，排除酗酒、胆石、创伤、药物、感染等常见的胰腺炎诱因，经基因检测可发现相关致病基因的功能性突变。目前已知的HP相关基因主要有丝氨酸蛋白酶1（serineprotease1，PRSS1）、丝氨酸肽酶抑制因子Kazal型1（serineproteaseinhibitorkazal-type1，SPINK1）、糜蛋白酶C（chynotrypsinC，CTRC）和囊性纤维跨膜转导调节子（cysticfibrosistransmembraneregulator，CFTR）。其中，PRSS1基因在欧美人群中被认为是导致HP的主要原因，占HP的80%，而其中又以RH突变最为常见。然而，HP相关基因突变频率在不同遗传背景的人群中差异较大，在亚洲人群中，PRSS1突变频率极低，中国人群中RH突变也十分罕见，也未有过RH突变相关HP家系的报道。本研究报道1例中国人群RH基因突变导致的HP家系，并对其突变情况、发病特征、疾病管理进行探讨。
一、临床资料
患儿男性，6岁。因“腹痛5d”入院。
5d前无明显诱因出现阵发性腹痛，脐周为主，无放射痛，伴非喷射性呕吐2～3次，呕吐物为胃内容物，未见胆汁。医院查淀粉酶升高，腹部MRI示急性胰腺炎，予禁食、头孢他啶、奥曲肽、补液等治疗5d，患儿腹痛改善，近2d未呕吐，复查淀粉酶仍高于正常，故转至我院。病程中患儿无腹泻，无发热，大小便正常。患儿近1年来有3次急性胰腺炎病史，均予禁食、抑酸、抗感染、静脉营养等治疗7～20d后症状改善。
入院体检：生命体征正常，体重17kg，身高cm；神志清楚，精神可，呼吸平稳，皮肤黏膜无皮疹及*染，心肺听诊无特殊；腹软，脐周轻压痛，无反跳痛，无包块，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。
实验室检查：血常规、尿常规、血生物化学、凝血常规、体液免疫、细胞免疫均无异常。胸片显示正常。入院第1天查抗核抗体IgG阳性，细胞核致密斑点型1∶；血淀粉酶U/L，血脂肪酶U/L。
腹部MRI示胰腺体积增大，实质内见网格状长T-1、T-2信号影，胰腺周围见长T-2信号影，胰管未见明显扩张；肝脏体积无扩大，边缘光滑，肝实质信号未见明显异常，肝内胆管及左右肝管无扩张；胆囊饱满，腔内未见明显充盈缺损；脾脏大小、形态及信号未见明显异常（图1）。
MRCP示肝内胆管、肝总管、胆总管、胰管无扩张。
诊断为急性复发性胰腺炎。
予禁食、肠内及肠外营养、奥美拉唑抑酸、奥曲肽抑制胰腺分泌等治疗8d后，血淀粉酶及脂肪酶水平降至正常，症状好转出院。出院后予高卡短肽高中链脂肪酸配方部分肠内营养。随访3个月，无胰腺炎再次发作，体重增长至19.5kg。
二、家系调查
患儿（Ⅲ-3）父母非近亲婚配，患儿母亲（Ⅱ-2）孕期有血淀粉酶增高病史，父亲（Ⅱ-1）体健；大姐（Ⅲ-1）现13岁，体健，二姐（Ⅲ-2）现11岁，自10岁起曾有2次急性胰腺炎病史，予禁食、抑酸、静脉营养等治疗7～10d后症状改善（图2）。否认其他家族成员遗传性疾病病史。
三、基因检测
经家长知情同意，分别抽取患儿、患儿父母及患儿大姐、二姐外周静脉肝素抗凝血3ml进行芯片捕获高通量测序（北京全谱医学检验实验室）。从受检者外周血中提取基因组DNA构建基因组文库，然后通过IDTThexGenExomeResearchPanelv2.0全外显子捕获芯片捕获目前已知与疾病相关基因（约个）的外显子区及相邻内含子区域（50bp）并进行富集。富集后的目的基因片段通过高通量测序仪进行测序。测序所得基因数据经过分子生物学注释、生物学、遗传学及临床特征分析，结合致病突变数据库、正常人基因组数据库、已知种遗传病临床特征数据库等对基因变异进行分级。变异分级采用3要素分级体系以及ACMG（美国医学遗传学会）基因变异分级体系。对测序得到的疑似致病突变的目标序列进行PCR扩增，上ABI测序仪进行Sanger测序验证，并经序列分析软件获得验证结果。
基因序列分析结果显示，患儿7号染色体PRSS1基因的3号外显子存在杂合变异：c.GA（鸟嘌呤腺嘌呤）/p.RH（精氨酸组氨酸）。按照ACMG变异分类标准，c.GA/p.RH变异可归类为“可能致病性变异（likelypathogenic）”。Clinvar数据库定义该变异为“致病性”。OMIM数据库表明，PRSS1基因杂合突变可导致遗传性胰腺炎（OMIM:）。
经Sanger测序验证，患儿母亲、患者二姐均携带c.GA/p.RH杂合变异，患儿父亲、患儿大姐PRSS1基因未检出c.GA/p.RH变异（图3）。患者家族谱系分析显示患儿、患儿二姐的突变c.GA/p.RH来源于母亲，符合常染色体显性遗传病。
讨论
HP由Comfort和Steinberg在年发现并确立。该疾病早期常出现反复的急性胰腺炎发作，表现为突发的上腹部疼痛伴血清淀粉酶及脂肪酶水平升高＞3倍正常值上限或存在胰腺急性炎症影像学改变。HP在临床上十分罕见，许多患者在基因检测前无法确定病因，被诊断为特发性胰腺炎。
研究表明，HP是引发儿童胰腺炎的主要原因之一，诊断为先天性急性、复发性急性或慢性胰腺炎的患儿中分别有33.0%、45.4%和54.4%是遗传因素导致的。
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